[论文解读] A machine learning approach to drug repositioning based on drug expression profiles: Applications in psychiatry

Kai Zhao, Hon‐Cheong So|arXiv (Cornell University)|Jun 9, 2017

Computational Drug Discovery Methods被引用 3

一句话总结

本研究提出了一种机器学习框架，通过药物的基因表达谱预测其在精神疾病中的新适应症，实现无需预先了解药物靶点的药物重定位。该方法利用多种监督学习模型，特别是支持向量机（SVM），表现出优异的性能，并识别出与精神分裂症、抑郁症和焦虑障碍相关的临床支持的重定位候选药物。

ABSTRACT

Development of new medications is a very lengthy and costly process. Finding novel indications for existing drugs, or drug repositioning, can serve as a useful strategy to shorten the development cycle. In this study, we present an approach to drug discovery or repositioning by predicting indication for a particular disease based on expression profiles of drugs, with a focus on applications in psychiatry. Drugs that are not originally indicated for the disease but with high predicted probabilities serve as good candidates for repurposing. This framework is widely applicable to any chemicals or drugs with expression profiles measured, even if the drug targets are unknown. It is also highly flexible as virtually any supervised learning algorithms can be used. We applied this approach to identify repositioning opportunities for schizophrenia as well as depression and anxiety disorders. We applied various state-of-the-art machine learning (ML) approaches for prediction, including deep neural networks, support vector machines (SVM), elastic net, random forest and gradient boosted machines. The performance of the five approaches did not differ substantially, with SVM slightly outperformed the others. However, methods with lower predictive accuracy can still reveal literature-supported candidates that are of different mechanisms of actions. As a further validation, we showed that the repositioning hits are enriched for psychiatric medications considered in clinical trials. Notably, many top repositioning hits are supported by previous preclinical or clinical studies. Finally, we propose that ML approaches may provide a new avenue to explore drug mechanisms via examining the variable importance of gene features.

研究动机与目标

• 通过基于表达谱的预测，加速精神疾病中现有药物新治疗用途的发现。
• 开发一种灵活、靶点无关的框架，适用于任何具有可测量基因表达谱的药物。
• 评估多种机器学习模型在预测药物-疾病关联方面的性能。
• 通过现有临床前和临床证据验证预测的重定位候选药物。
• 通过分析模型预测中单个基因特征的重要性，探索药物作用机制。

提出的方法

• 将药物的基因表达谱作为监督学习模型的输入特征，用于预测药物-疾病关联。
• 应用五种最先进的机器学习算法：深度神经网络、支持向量机（SVM）、弹性网络、随机森林和梯度提升机。
• 在已知药物-疾病关联数据上训练模型，以预测原本未获批用于这些适应症的药物的新适应症。
• 使用标准指标评估模型性能，SVM表现出略优的准确率。
• 进行特征重要性分析，以探索药物效应潜在的生物学机制。
• 通过评估重定位命中结果在精神疾病临床试验药物中的富集程度，以及在临床前或临床文献中得到支持的情况，验证预测结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅基于药物的基因表达谱，能否以高精度预测其在精神疾病中的新适应症？
• RQ2 在使用表达谱预测药物-疾病关联时，不同机器学习模型的表现如何比较？
• RQ3 排名靠前的预测重定位候选药物是否得到现有临床前或临床证据的支持？
• RQ4 通过特征重要性分析，预测的药物-疾病关联是否具有潜在的生物学合理性？
• RQ5 重定位命中结果是否在当前用于精神疾病临床试验的药物中显著富集？

主要发现

• 该机器学习框架成功仅基于药物的基因表达谱，预测了现有药物在精神疾病中的新适应症。
• 支持向量机（SVM）的预测性能略优于其他模型，但所有五种方法之间的差异极小。
• 即使准确率较低的模型也识别出了得到临床前或临床文献支持的重定位候选药物，且其作用机制多样。
• 排名靠前的重定位命中结果在当前处于临床试验的精神疾病药物中显著富集，表明其具有强大的转化相关性。
• 许多排名靠前的预测药物-疾病关联已在临床前或临床研究中被报道，验证了模型的预测能力。
• 特征重要性分析揭示了药物作用机制的潜在生物学见解，表明机器学习模型有助于发现新的生物通路。