[论文解读] A multi-modal neural network for learning cis and trans regulation of stress response in yeast

Boxiang Liu, Nadine Hussami+6 more|arXiv (Cornell University)|Aug 26, 2019

Fungal and yeast genetics research参考文献 9被引用 8

一句话总结

本文提出了一种多模态深度神经网络，整合了原始顺式调控DNA序列和反式调控因子表达水平，以预测应激响应酵母的基因表达。该模型在使用工程化基序的方法上表现更优，能够学习已知及新型调控基序，并准确预测体内转录因子敲除效应，与真实微珠阵列数据相比，斯皮尔曼等级相关系数达到0.486。

ABSTRACT

Deciphering gene regulatory networks is a central problem in computational biology. Here, we explore the use of multi-modal neural networks to learn predictive models of gene expression that include cis and trans regulatory components. We learn models of stress response in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. Our models achieve high performance and substantially outperform other state-of-the-art methods such as boosting algorithms that use pre-defined cis-regulatory features. Our model learns several cis and trans regulators including well-known master stress response regulators. We use our models to perform in-silico TF knock-out experiments and demonstrate that in-silico predictions of target gene changes correlate with the results of the corresponding TF knockout microarray experiment.

研究动机与目标

• 开发一种整合顺式调控DNA序列和反式调控因子表达水平的酵母基因表达预测模型。
• 克服现有模型依赖预定义、不完整基序注释的局限性，通过原始序列数据端到端学习全新的调控特征。
• 通过使用如位置权重矩阵等工程化特征，将模型性能与最先进方法进行基准对比。
• 通过预测转录因子敲除效应并与实验微珠阵列数据比较，验证模型的生物学相关性。
• 通过可解释性技术（如基于梯度的重要性评分）识别应激反应的关键顺式和反式调控因子。

提出的方法

• 采用多模态神经网络架构，为顺式和反式调控输入分别设置独立分支：原始1-kb启动子序列（以one-hot编码表示）和反式因子表达水平（472个调控因子）。
• 在序列模块中使用两层9-filter卷积层（每层50个滤波器）、ReLU激活函数、批量归一化、最大池化（4×4），并通过参数共享实现反向互补序列的数据增强。
• 对反式调控因子表达向量应用一个包含512个单元的全连接层，以转换为高维特征表示。
• 通过拼接方式整合顺式与反式表示，随后经过两层全连接层（每层512个单元），最后通过线性输出层进行回归，或通过Softmax层进行分类。
• 使用随机梯度下降进行训练，采用学习率衰减策略，并以均方误差（回归任务）或交叉熵损失（分类任务）作为优化目标。
• 基于log2倍变化阈值，将基因表达离散化为三类（-1, 0, 1）用于分类任务。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否能够通过从原始DNA序列和反式因子表达中学习的深度学习模型，在预测基因表达方面超越依赖预定义转录因子基序特征的模型？
• RQ2 该模型学习到的顺式调控序列模式是什么？它们是否对应于已知或新型转录因子结合基序？
• RQ3 在多种应激条件下，哪些反式调控因子对基因表达变化最具预测力？
• RQ4 通过体内扰动模拟，该模型在预测转录因子敲除效应方面表现如何？
• RQ5 体外预测结果与实际实验的转录因子敲除微珠阵列数据的相关性有多大？

主要发现

• 在回归任务中，该模型在测试集上达到0.845的皮尔逊相关系数，显著优于先前最先进方法。
• 在分类任务中，模型准确率达到79.5%，较GeneClass（60.9%）和BDTree（62.9%）高出超过16个百分点。
• 该模型成功恢复了已知的应激反应基序，如DOT6P、RPN4P、SFP1P、STB3P和MSN2/4，以及新型端到端学习的基序。
• 通过基于梯度的重要性评分识别出的前几位反式调控因子包括USV1、DAL80、XBP1、PPT1、YVH1、TPK1和MSN4——其中许多均为已知的应激反应调控因子。
• 对MSN2/4进行体内敲除模拟后，预测的表达变化与真实微珠阵列数据具有显著相关性（斯皮尔曼等级相关系数 = 0.486）。
• 该模型展现出情境特异性预测能力，在热激条件下目标基因的表达变化程度高于稳态条件。