[论文解读] A Polymer Model with Epigenetic Recolouring Reveals a Pathway for the de novo Establishment and 3D Organisation of Chromatin Domains

Davide Michieletto, Enzo Orlandini+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 15, 2016

Genomics and Chromatin Dynamics被引用 8

一句话总结

本文提出一种3D聚合物模型，将染色质折叠动力学与表观遗传‘重着色’过程耦合——即组蛋白标记与染色质桥接蛋白之间的读写反馈机制。该模型表明，这种非平衡过程可实现超灵敏的表观遗传开关，并自发形成稳定、多结构域的染色质球状结构，类似于拓扑关联结构域（TADs），揭示了通过耦合3D组织与表观遗传反馈实现表观遗传新域建立的路径。

ABSTRACT

One of the most important problems in development is how epigenetic domains can be first established, and then maintained, within cells. To address this question, we propose a framework which couples 3D chromatin folding dynamics, to a "recolouring" process modelling the writing of epigenetic marks. Because many intra-chromatin interactions are mediated by bridging proteins, we consider a "two-state" model with self-attractive interactions between two epigenetic marks which are alike (either active or inactive). This model displays a first-order-like transition between a swollen, epigenetically disordered, phase, and a compact, epigenetically coherent, chromatin globule. If the self-attraction strength exceeds a threshold, the chromatin dynamics becomes glassy, and the corresponding interaction network freezes. By modifying the epigenetic read-write process according to more biologically-inspired assumptions, our polymer model with recolouring recapitulates the ultrasensitive response of epigenetic switches to perturbations, and accounts for multi-domain conformations, strikingly similar to the topologically-associating-domains observed in eukaryotic chromosomes.

研究动机与目标

• 为了理解在缺乏预先存在的染色质组织的情况下，表观遗传域如何在发育过程中从头建立。
• 研究3D染色质动力学在塑造表观遗传模式和稳定表观遗传记忆中的作用。
• 模拟表观遗传标记扩散（通过读写反馈）与染色质构象动力学之间的相互作用。
• 探讨非平衡、ATP驱动的过程是否能够生成稳定、持久的多结构域染色质结构，类似于TADs。

提出的方法

• 采用双态聚合物模型，其中染色质片段根据表观遗传标记被标记为‘活跃’或‘非活跃’。
• 相同标记片段之间的自吸引作用驱动相分离，形成致密、表观遗传一致的球状结构。
• ‘重着色’过程模拟表观遗传标记的写入与读取，其中写入者被读取者招募，形成正反馈回路。
• 系统通过随机动力学进行模拟，时间演化由非平衡动力学控制，以模拟ATP驱动过程。
• 模型在三维中引入类似θ点的塌缩转变，仅当表观遗传相互作用超过阈值时才允许球状结构形成。
• 模拟追踪多珠状结构的出现，其域稳定性在与14小时物理时间相当的时间尺度上进行评估。

实验结果

研究问题

• RQ1 在缺乏预先存在的染色质组织的情况下，表观遗传域如何从头建立？
• RQ2 3D染色质折叠在稳定表观遗传模式和实现持久域形成中起什么作用？
• RQ3 表观遗传标记与染色质桥接蛋白之间的非平衡、读写反馈机制是否能产生超灵敏的表观遗传开关？
• RQ4 在何种条件下，系统会形成稳定、多结构域的染色质结构，类似于拓扑关联结构域（TADs）？
• RQ5 1D表观遗传扩散与3D聚合物塌缩之间的相互作用如何影响表观遗传状态的稳定性和动力学？

主要发现

• 当自吸引作用超过阈值时，模型在膨胀无序染色质相与紧凑、表观遗传一致的球状相之间表现出类似一级相变的转变。
• 超过阈值后，染色质动力学变得类似玻璃态，导致相互作用网络冻结，从而稳定表观遗传域。
• 系统对扰动表现出超灵敏响应，模拟了生物表观遗传开关（如X染色体失活）的特性。
• 在非平衡状态下，长期存在的多珠状结构——类似于TADs——得以形成，其持续时间相当于约14小时的物理时间。
• 这些多结构域结构的形成需要高效的1D表观遗传扩散与接近θ点的3D塌缩，凸显了3D与表观遗传动力学耦合的必要性。
• 结果表明，ATP驱动的非平衡读写反馈对于在细胞分裂后从头建立广泛而稳定的表观遗传模式至关重要。