[论文解读] A Survey of Generative AI for de novo Drug Design: New Frontiers in Molecule and Protein Generation

Xiangru Tang, Howard Dai+5 more|arXiv (Cornell University)|Feb 13, 2024

Computational Drug Discovery Methods被引用 4

一句话总结

本综述全面概述了生成式人工智能在从头药物设计中的应用，重点关注小分子和蛋白质生成。它评估了模型架构、基准测试、数据集及各项任务中的性能表现，突出扩散模型和图神经网络作为领先方法，其中 RFDiffusion 和 GeoLDM 分别在蛋白质和分子生成任务中达到最先进水平。

ABSTRACT

Artificial intelligence (AI)-driven methods can vastly improve the historically costly drug design process, with various generative models already in widespread use. Generative models for de novo drug design, in particular, focus on the creation of novel biological compounds entirely from scratch, representing a promising future direction. Rapid development in the field, combined with the inherent complexity of the drug design process, creates a difficult landscape for new researchers to enter. In this survey, we organize de novo drug design into two overarching themes: small molecule and protein generation. Within each theme, we identify a variety of subtasks and applications, highlighting important datasets, benchmarks, and model architectures and comparing the performance of top models. We take a broad approach to AI-driven drug design, allowing for both micro-level comparisons of various methods within each subtask and macro-level observations across different fields. We discuss parallel challenges and approaches between the two applications and highlight future directions for AI-driven de novo drug design as a whole. An organized repository of all covered sources is available at https://github.com/gersteinlab/GenAI4Drug.

研究动机与目标

• 将生成式人工智能在从头药物设计领域中快速发展的研究系统化组织为两大核心领域：小分子生成与蛋白质生成。
• 识别两个领域中的关键子任务、数据集、基准测试协议及模型架构。
• 比较主流模型在无目标依赖与有目标依赖生成任务中的性能表现，涵盖扩散模型、基于图神经网络的模型以及基于流的架构。
• 强调可解释性、基准测试标准化以及与真实生物约束对齐等共同挑战。
• 提出未来研究方向，包括改进任务设定、更优的评估指标，以及与结合结合能和类药物性质预测模型的整合。

提出的方法

• 本综述对生成式人工智能在从头药物设计中的模型进行了系统性回顾，根据输入模态（1D序列与2D/3D结构）和任务类型（无目标依赖与有目标依赖生成）对方法进行分类。
• 评估了包括变分自编码器（VAEs）、生成对抗网络（GANs）、归一化流和扩散模型在内的模型架构，重点关注图神经网络（GNNs）和 E(3)-等变架构。
• 分析了在 QM9、GEOM-Drugs 等标准化基准以及抗体 CDR-H3 生成和折叠分类等蛋白质特异性数据集上的性能表现。
• 采用有效性、稳定性、新颖性及性质优化（如结合能、类药物性质）等指标对模型进行比较，尤其关注有目标依赖的生成任务。
• 整合了预测模型（如条件生成中使用的亲和力分类器）的见解，强调其在引导生成过程朝向生物相关结果方面的作用。
• 在 https://github.com/gersteinlab/GenAI4Drug 上整理并维护了一个全面、经筛选的资源与模型库，以支持可复现性与未来参考。

Figure 1: An overview of the topics covered in this survey. In particular, we explore the intersection between generative AI model architectures and real-world applications, organized into two main categories: small molecule and protein generation tasks. Note that diffusion and flow-based models are

实验结果

研究问题

• RQ1 在从头药物设计中，小分子与蛋白质生成任务的主导模型架构是什么？其性能表现如何？
• RQ2 基于结构与基于序列的方法在生成新颖、稳定且类药物分子与蛋白质方面有何对比？
• RQ3 在可解释性、基准测试与真实世界适用性方面，哪些关键挑战阻碍了生成式人工智能在药物发现中的应用？
• RQ4 扩散模型，特别是具有 E(3) 等变性的模型，为何在分子与蛋白质生成中优于其他架构？
• RQ5 未来哪些研究方向对推动生成式人工智能向临床可行的从头药物候选物发展最为关键？

主要发现

• 基于图的扩散模型（如 GeoLDM 和 MiDi）在无目标依赖的小分子生成任务中表现达到最先进水平，尤其在生成有效且稳定的分子方面表现优异。
• 在有目标依赖的小分子生成中，TargetDiff、Pocket2Mol 和 DiffSBDD 等模型通过利用 3D 结构信息与蛋白质-配体相互作用数据，显著优于基于序列的基线方法。
• Torsional Diffusion 在分子构象生成任务中表现最佳，能够从 2D SMILES 输入准确预测 3D 结构。
• 在蛋白质生成方面，RFDiffusion 在骨架构建任务中表现最为出色，显著优于以往方法，在生成新颖且稳定的蛋白质折叠方面表现卓越。
• 基于结构的模型（如 GearNET）通过整合 ESM-1B 和 UniRep 表示与 3D 几何信息，在蛋白质设计任务中表现优于纯序列方法。
• 尽管已有进展，当前模型在可解释性、基准测试标准化以及高亲和力结合剂生成方面仍存在显著挑战，表明在真实世界适用性方面仍存在关键差距。

Figure 3: An overview of the progress in target-agnostic molecule design over time. Shortcomings of previous models are highlighted in red, with subsequent models solving these shortcomings through novel design choices. Images used from gomez2018automatic ; hoogeboom2022equivariant ; jin2018junction