[论文解读] An Analytical Approach for Insulin-like Growth Factor Receptor 1 and Mammalian Target of Rapamycin Blockades in Ewing Sarcoma

Romeil Sandhu, Salah-Eddine Lamhamedi-Cherradi+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 11, 2015

FOXO transcription factor regulation参考文献 40被引用 3

一句话总结

本研究提出一种基于Ollivier-Ricci曲率的几何网络建模方法，用于量化尤文氏肉瘤（ES）信号网络的鲁棒性与脆弱性，特别是IGF-1R-PI3K-Akt-mTOR通路。通过分析经IGF-1R和mTOR抑制剂处理的药物敏感型与耐药型ES细胞系的蛋白质组网络，作者发现耐药样本表现出显著更高的网络鲁棒性——表现为曲率增加——表明其对扰动具有更强的抵抗力，这或许可解释临床中的药物耐药现象。

ABSTRACT

We present preliminary results that quantify network robustness and fragility of Ewing sarcoma (ES), a rare pediatric bone cancer that often exhibits de novo or acquired drug resistance. By identifying novel proteins or pathways susceptible to drug targeting, this formalized approach promises to improve preclinical drug development and may lead to better treatment outcomes. Toward that end, our network modeling focused upon the IGF-1R-PI3K-Akt-mTOR pathway, which is of proven importance in ES. The clinical response and proteomic networks of drug-sensitive parental cell lines and their drug-resistant counterparts were assessed using two small molecule inhibitors for IGF-1R (OSI-906 and NVP-ADW-742) and an mTOR inhibitor (mTORi), MK8669, such that protein-to-protein expression networks could be generated for each group. For the first time, mathematical modeling proves that drug resistant ES samples exhibit higher degrees of overall network robustness (e.g., the ability of a system to withstand random perturbations to its network configuration) to that of their untreated or short-term (72-hour) treated samples. This was done by leveraging previous work, which suggests that Ricci curvature, a key geometric feature of a given network, is positively correlated to increased network robustness. More importantly, given that Ricci curvature is a local property of the system, it is capable of resolving pathway fragility. In this note, we offer some encouraging yet limited insights in terms of system-level robustness of ES and lay the foundation for scope of future work in which a complete study will be conducted.

研究动机与目标

• 开发一种定量框架，用于预测尤文氏肉瘤（ES）中通路的脆弱性与鲁棒性，以指导有效药物靶向。
• 探究与药物敏感或未经处理的细胞相比，耐药型ES细胞中网络鲁棒性（以Ricci曲率衡量）是否显著提高。
• 评估基于几何网络分析——特别是Ricci曲率——作为预测工具的潜力，以识别ES中有效的多靶点药物组合。
• 探讨反馈环路与冗余通路在赋予耐药性中的作用，以曲率为网络鲁棒性的代理指标。
• 为未来将基于曲率的分析与表观遗传学及基于熵的细胞分化与重编程模型整合奠定基础。

提出的方法

• 从亲代、药物敏感型和耐药型ES细胞系的逆相蛋白阵列（RPPA）数据中构建蛋白质-蛋白质相关表达网络。
• 固定网络拓扑结构，基于已知的物理相互作用，仅允许边权重（蛋白质表达相关性）随时间或处理条件变化。
• 应用Ollivier-Ricci曲率量化网络的局部与全局鲁棒性，利用其与系统抗扰动能力的已知正相关性。
• 对样本施用IGF-1R抑制剂（OSI-906、NVP-ADW-742）和mTOR抑制剂（MK8669），并比较不同处理条件下曲率的变化。
• 将曲率用作局部指标，识别那些扰动后会显著增加网络脆弱性的特定蛋白质或节点，以指示潜在治疗靶点。
• 将曲率变化与已知的生物反应（如IRS1或PRAS40的激活）相关联，以验证结果与已知信号生物学的一致性。

实验结果

研究问题

• RQ1 尤文氏肉瘤中的药物耐药性是否导致网络鲁棒性提升，如Ricci曲率所示？
• RQ2 Ricci曲率能否作为癌症信号网络中通路脆弱性或鲁棒性的可靠指标？
• RQ3 IGF-1R和mTOR抑制剂如何差异化地影响ES信号网络的几何结构？
• RQ4 是否存在某些蛋白质或节点的曲率响应与ES中已知的生物反馈机制相关？
• RQ5 基于曲率的分析能否通过识别冗余或抗扰动通路，预测联合疗法的有效性？

主要发现

• 耐药型尤文氏肉瘤样本的网络鲁棒性显著高于未处理或短期处理的样本，表现为Ollivier-Ricci曲率升高。
• IGF-1R抑制剂OSI-906在IRS1中的曲率增加幅度高于其他IGF-1R抑制剂，提示该治疗下网络鲁棒性更强。
• mTOR抑制剂MK8669使mTORC1的组分PRAS40的曲率升高，表明mTOR抑制可能触发反馈机制，从而增强网络鲁棒性。
• 观察到的曲率变化与已知的生物反馈机制一致，例如当IGF-1R被抑制时mTOR在补偿性信号传导中的作用，支持该模型的生物学相关性。
• 尽管样本量有限且RPPA检测面板有限，基于曲率的分析仍成功识别出与耐药性相关的生物上合理的节点与通路，验证了该方法的潜力。
• 本研究为将基于曲率的分析——特别是Ricci曲率——作为识别ES中n重药物靶点的预测工具奠定了基础。