[论文解读] Bayesian Weighted Mendelian Randomization for Causal Inference based on Summary Statistics

Jia Zhao, Jingsi Ming+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 26, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 84被引用 10

一句话总结

本文提出贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR），一种利用GWAS汇总统计进行因果推断的新方法，通过贝叶斯分层建模联合建模多基因效应与多效性，并利用加权似然实现异常值检测。BWMR在现有方法基础上提升了稳健性与计算稳定性，在模拟研究中表现更优，并在真实数据中识别出代谢物与复杂性状之间新的因果关系。

ABSTRACT

The results from Genome-Wide Association Studies (GWAS) on thousands of phenotypes provide an unprecedented opportunity to infer the causal effect of one phenotype (exposure) on another (outcome). Mendelian randomization (MR), an instrumental variable (IV) method, has been introduced for causal inference using GWAS data. Due to the polygenic architecture of complex traits/diseases and the ubiquity of pleiotropy, however, MR has many unique challenges compared to conventional IV methods. We propose a Bayesian weighted Mendelian randomization (BWMR) for causal inference to address these challenges. In our BWMR model, the uncertainty of weak effects owing to polygenicity has been taken into account and the violation of IV assumption due to pleiotropy has been addressed through outlier detection by Bayesian weighting. To make the causal inference based on BWMR computationally stable and efficient, we developed a variational expectation-maximization (VEM) algorithm. Moreover, we have also derived an exact closed-form formula to correct the posterior covariance which is often underestimated in variational inference. Through comprehensive simulation studies, we evaluated the performance of BWMR, demonstrating the advantage of BWMR over its competitors. Then we applied BWMR to make causal inference between 130 metabolites and 93 complex human traits, uncovering novel causal relationship between exposure and outcome traits. The BWMR software is available at https://github.com/jiazhao97/BWMR.

研究动机与目标

• 解决利用GWAS汇总统计进行孟德尔随机化（MR）时面临的多基因性和广泛多效性挑战。
• 开发一种计算稳定且高效的方法，以考虑多基因结构导致的弱遗传效应中的不确定性。
• 通过贝叶斯异常值检测与加权方法校正横向多效性，提升因果估计的有效性。
• 提供一个统一的统计框架，整合SNP-暴露效应中的不确定性与多效性影响。
• 在不依赖个体水平数据的前提下，实现大规模MR研究（涉及数千种表型）中的可靠因果推断。

提出的方法

• BWMR采用贝叶斯分层模型，纳入由多基因性引起的弱SNP-暴露效应中的不确定性。
• 采用贝叶斯加权方案检测并降低具有大横向多效性效应的SNP的权重，将其视为异常值。
• 开发变分期望-最大化（VEM）算法，以确保后验估计的计算效率与稳定性。
• 推导出后验协方差的精确闭式校正，该协方差在标准变分推断中通常被低估。
• 该方法使用GWAS的汇总统计（效应大小与标准误），以p值阈值（5×10⁻⁸）选择SNP作为工具变量。
• 该框架支持在同时调整弱遗传效应与多效性偏差的前提下，联合估计因果效应。

实验结果

研究问题

• RQ1 当多个SNP由于多基因性而具有弱但非零效应时，如何改进MR中的因果推断？
• RQ2 贝叶斯加权在基于汇总统计的MR中，能在多大程度上有效检测并校正横向多效性？
• RQ3 在高维MR设置下，带有协方差校正的变分推断方法能否提供稳定且准确的后验估计？
• RQ4 在现实遗传结构下，BWMR与现有方法（如Egger、GSMR、RAPS）相比，在I类错误控制与统计功效方面表现如何？
• RQ5 在真实世界GWAS数据中，BWMR能否揭示代谢物与复杂人类性状之间新的因果关系？

主要发现

• 在模拟研究中，BWMR表现优于Egger、GSMR和RAPS，偏差更小，I类错误控制更优。
• 在分析冠心病（CAD）对M.LDL.C的因果效应时，BWMR得到p值为49.46%，表明无显著关联，而RAPS（p = 0.0557）和Egger（p = 0.3690）则显示显著性，凸显BWMR更优的错误控制能力。
• 在分析初潮年龄对S.VLDL.C的影响时，BWMR得到稳定估计（β̂ = 0.0082），标准误较低（0.0436），而Egger因选择偏倚导致估计高度不稳定。
• 在Bonferroni校正后，BWMR识别出130种代谢物与93种复杂性状之间存在显著因果关系，揭示了新的生物学见解。
• BWMR软件实现经过300次重复运行均表现稳定，而RAPS在部分估计中最大差异超过50，表现出数值不稳定性。
• 精确协方差校正公式显著改善了后验方差估计，有效减少了变分推断中常见的低估问题。