[论文解读] Causal comparative effectiveness analysis of dynamic continuous-time treatment initiation rules with sparsely measured outcomes and death

Liangyuan Hu, Joseph W. Hogan|arXiv (Cornell University)|Apr 2, 2019

HIV/AIDS Research and Interventions参考文献 24被引用 3

一句话总结

本研究提出了一种新颖的因果推断框架，用于使用连续时间治疗数据、稀疏的纵向CD4测量值以及死亡作为结局，比较人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性青少年的动态治疗启动规则。通过结合连续时间治疗的逆概率加权法与缺失结局的多重插补法，该方法实现了对治疗方案的有效因果比较，结果表明与延迟启动相比，立即启动抗逆转录病毒治疗（ART）可降低死亡率并提高复合结局的中位数。

ABSTRACT

Evidence supporting the current World Health Organization recommendations of early antiretroviral therapy (ART) initiation for adolescents is inconclusive. We leverage a large observational data and compare, in terms of mortality and CD4 cell count, the dynamic treatment initiation rules for HIV-infected adolescents. Our approaches extend the marginal structural model for estimating outcome distributions under dynamic treatment regimes (DTR), developed in Robins et al. (2008), to allow the causal comparisons of both specific regimes and regimes along a continuum. Furthermore, we propose strategies to address three challenges posed by the complex data set: continuous-time measurement of the treatment initiation process; sparse measurement of longitudinal outcomes of interest, leading to incomplete data; and censoring due to dropout and death. We derive a weighting strategy for continuous time treatment initiation; use imputation to deal with missingness caused by sparse measurements and dropout; and define a composite outcome that incorporates both death and CD4 count as a basis for comparing treatment regimes. Our analysis suggests that immediate ART initiation leads to lower mortality and higher median values of the composite outcome, relative to other initiation rules.

研究动机与目标

• 为解决目前关于HIV感染青少年早期抗逆转录病毒治疗（ART）启动的证据尚不充分的问题。
• 开发一种用于比较动态治疗方案（DTRs）的因果框架，涵盖连续时间治疗启动、稀疏结局测量以及因死亡和脱落导致的删失。
• 在不进行任意时间离散化的情况下，处理复杂的数据特征——包括连续的治疗时间、不规则的CD4测量以及不完整的随访。
• 使用包含死亡率和CD4计数的复合结局，评估基于CD4的DTRs（包括立即ART启动）的相对有效性。
• 提供一种稳健的基于模型的方法，以在观察性数据中模拟随机对照试验的情境。

提出的方法

• 推导连续时间逆概率权重，以调整治疗启动过程中随时间变化的混杂因素，避免对时间轴进行离散化处理。
• 使用CD4计数与死亡率的联合参数模型，对目标随访时间点的缺失结局进行插补，同时考虑不规则测量和删失情况。
• 采用多重插补法生成多个完整数据集，以保留插补值中的不确定性。
• 对每个插补数据集应用逆概率加权法，以估计不同DTRs对复合结局的因果效应。
• 构建一个结合生存状态与CD4计数的复合结局，以评估整体治疗效果。
• 采用两步估计方法：首先拟合联合插补模型，然后对插补数据应用加权处理，从而确保与标准统计软件的兼容性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在HIV感染青少年中，立即启动抗逆转录病毒治疗是否比延迟启动带来更好的结局？
• RQ2 当治疗启动时间以连续方式记录且结局测量稀疏时，如何对动态治疗方案进行因果比较？
• RQ3 在随访不完整的纵向观察性研究中，死亡和脱落对治疗效应估计有何影响？
• RQ4 在存在不规则测量和删失的情况下，如何可靠地插补目标时间点的缺失CD4计数？
• RQ5 在因果框架中，结合死亡率和CD4计数的复合结局是否可作为比较DTRs的有效基础？

主要发现

• 立即启动ART与延迟启动或‘从不治疗’方案相比，与显著更低的死亡率相关。
• 在所有测试的阈值下，立即启动ART的复合结局（X_q）中位数均高于延迟启动。
• ‘从不治疗’方案的死亡率显著高于任何启动规则，凸显了推迟治疗的风险。
• 与方案特定估计相比，使用结构模型时，q=350方案下一年复合结局的方差减少了13.9%（从209降至180），表明估计效率提高。
• 经验性检验未发现联合插补模型存在拟合不足的证据，支持其用于插补的合理性。
• 该方法能有效处理连续时间治疗启动和稀疏纵向结局，而无需进行人为的时间离散化。