[论文解读] Causal organic indirect and direct effects: closer to Baron and Kenny, with a product method for binary mediators

Judith J. Lok, Ronald J. Bosch|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2019

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 41被引用 5

一句话总结

本文提出了一种广义的因果有机中介与直接效应框架，扩展了 Baron 和 Kenny 的经典中介分析方法，使即使在中介变量为二分类变量时也能使用乘积法估计。该研究为二分类中介变量建立了有效的乘积法，并通过抗逆转录病毒治疗中断数据在艾滋病治愈研究中展示了其应用价值，实现了无需交叉反事实或中介干预假设的因果解释。

ABSTRACT

Mediation analysis, which started with Baron and Kenny (1986), is used extensively by applied researchers. Indirect and direct effects are the part of a treatment effect that is mediated by a covariate and the part that is not. Subsequent work on natural indirect and direct effects provides a formal causal interpretation, based on cross-worlds counterfactuals: outcomes under treatment with the mediator set to its value without treatment. Organic indirect and direct effects (Lok 2016) avoid cross-worlds counterfactuals, using so-called organic interventions on the mediator while keeping the initial treatment fixed at treatment. Organic indirect and direct effects apply also to settings where the mediator cannot be set. In linear models where the outcome model does not have treatment-mediator interaction, both organic and natural indirect and direct effects lead to the same estimators as in Baron and Kenny (1986). Here, we generalize organic interventions on the mediator to include interventions combined with the initial treatment fixed at no treatment. We show that the product method holds in linear models for organic indirect and direct effects relative to no treatment even if there is treatment-mediator interaction. Moreover, we find a product method for binary mediators. Furthermore, we argue that the organic indirect effect relative to no treatment is very relevant for drug development. We illustrate the benefits of our approach by estimating the organic indirect effect of curative HIV-treatments mediated by two HIV-persistence measures, using ART-interruption data without curative HIV-treatments combined with an estimated/hypothesized effect of the curative HIV-treatments on these mediators.

研究动机与目标

• 将因果有机中介与直接效应推广至中介变量无法被操纵的场景，避免依赖交叉反事实。
• 通过引入相对于无治疗的干预措施，使因果中介分析更贴近 Baron 和 Kenny 的原始框架。
• 为二分类中介变量开发一种有效的乘积法，此前该方法尚未被正式建立。
• 通过结合有机干预与无治疗状态，实现在数据稀缺情境下的间接效应估计。
• 展示相对于无治疗的有机中介效应在药物开发中的相关性，特别是在艾滋病治愈疗法方面。

提出的方法

• 将对中介变量的有机干预推广至包含初始治疗固定为无治疗（a=0）的干预组合。
• 在存在治疗-中介交互作用的情况下，推导线性模型中有机中介与直接效应的乘积法。
• 在无未观测混杂、一致性以及给定协变量 C 时工具变量 Z 的条件独立性假设下，将中介公式应用于观察性数据。
• 采用两阶段建模方法：首先估计治疗对中介变量的影响（中介模型），然后估计中介变量与协变量对结果的影响（结果模型）。
• 使用自助抽样法估计间接效应的标准误与置信区间，尤其适用于逻辑回归中可能出现分离的情况。
• 将该方法应用于抗逆转录病毒治疗中断数据，以病毒反弹为结果变量，HIV 持留指标（CA HIV-RNA、SCA HIV-RNA）为中介变量，并以治疗前协变量（NNRTI 使用情况、最低 CD4 水平）为控制变量。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否将有机中介与直接效应推广至相对于无治疗的干预，从而更贴近 Baron 和 Kenny 的原始方法？
• RQ2 在存在治疗-中介交互作用的情况下，有机中介与直接效应的乘积法是否仍适用于线性模型？
• RQ3 能否为二分类中介变量建立有效的乘积法，这类中介在生物医学研究中十分常见？
• RQ4 在数据稀缺的情境下（如早期阶段的艾滋病治愈试验），如何估计相对于无治疗的有机中介效应？
• RQ5 HIV 持留生物标志物在介导治愈型 HIV 疗法对 ART 中断后病毒反弹效应中的因果作用是什么？

主要发现

• 即使存在治疗-中介交互作用，有机中介与直接效应的乘积法在线性模型中依然成立，显著扩展了该方法的适用范围。
• 为二分类中介变量正式推导并验证了一种乘积法，使在中介变量为二分类（如低于检测限）的情境下能够估计间接效应。
• 相对于无治疗的有机中介效应被证明在药物开发中具有高度相关性，特别是在评估治愈型 HIV 疗法方面。
• 在 HIV 应用中，当 CA HIV-RNA 低于检测限时，第 4 周病毒学抑制的比值比为 2.7（95% 置信区间：1.2, 6.0），调整了 NNRTI 使用情况。
• 在第 8 周，当 CA HIV-RNA 低于检测限时，病毒学抑制的比值比为 9.0（95% 置信区间：2.5, 32），调整了最低 CD4 水平 ≤ 500 的情况。
• 间接效应估计的自助抽样分布近似呈钟形，表明即使在某些模型中存在潜在数据分离，推断仍具可靠性。