[论文解读] Combined tests based on restricted mean time lost for competing risks data

Jingjing Lyu, Yawen Hou+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 35被引用 2

一句话总结

本文提出结合受限均失时（RMTL）与次分布风险比（SDH）的统计检验方法，用于竞争风险数据，提供一种在比例次分布风险假设不成立时具有临床可解释性的替代方案。三种组合检验（TComb、PComb 和 SComb）在各种情景下均表现出稳健的检验效能与稳定的 I 类错误率，且 RMTLd 即使在非比例风险条件下也能提供有意义的治疗效果总结。

ABSTRACT

Competing risks data are common in medical studies, and the sub-distribution hazard (SDH) ratio is considered an appropriate measure. However, because the limitations of hazard itself are not easy to interpret clinically and because the SDH ratio is valid only under the proportional SDH assumption, this article introduced an alternative index under competing risks, named restricted mean time lost (RMTL). Several test procedures were also constructed based on RMTL. First, we introduced the definition and estimation of RMTL based on Aalen-Johansen cumulative incidence functions. Then, we considered several combined tests based on the SDH and the RMTL difference (RMTLd). The statistical properties of the methods are evaluated using simulations and are applied to two examples. The type I errors of combined tests are close to the nominal level. All combined tests show acceptable power in all situations. In conclusion, RMTL can meaningfully summarize treatment effects for clinical decision making, and three combined tests have robust power under various conditions, which can be considered for statistical inference in real data analysis.

研究动机与目标

• 解决在非比例次分布风险条件下，次分布风险比（SHR）临床可解释性不足的问题。
• 引入受限均失时（RMTL）作为竞争风险环境下治疗效果的临床有意义汇总指标。
• 开发整合 RMTL 差异（RMTLd）与基于 SDH 的检验的组合检验程序，以提升稳健性。
• 通过模拟与真实数据应用，评估这些组合检验的统计特性。
• 在比例次分布风险假设不成立时，为 SHR 提供一种实用的替代方案。

提出的方法

• 将 RMTL 定义为在受限时间 τ 之前，事件感兴趣的发生累积发生函数（CIF）下的面积，使用 Aalen-Johansen 非参数估计器进行估计。
• 通过非参数估计的 CIF 积分来估计 RMTL，其方差通过 delta 方法推导。
• 提出三种组合检验统计量：TComb（t 检验组合）、PComb（p 值组合）和 SComb（Simes 基于组合）的 SDH 与 RMTLd 检验。
• 采用每组最后观测事件时间的最小值作为 τ，以确保稳定性与可比性。
• 将组合检验应用于模拟数据及两个真实世界案例：H7N9 流感与淋巴细胞性白血病。
• 与现有方法（如 Gray 检验、RMSTi 和 RMSTc）进行性能比较，强调在非比例次分布风险下的稳健性。

实验结果

研究问题

• RQ1 RMTL 是否可作为竞争风险分析中 SHR 的临床可解释性替代指标？
• RQ2 SDH 与 RMTLd 检验的组合检验是否能在非比例次分布风险下提升统计效能并保持 I 类错误控制？
• RQ3 在不同风险模式下，组合检验与单独检验（如 Gray 检验、RMTLd）的性能如何比较？
• RQ4 在何种情况下，RMTL 比 RMSTi 或 RMSTc 更适用于复合终点？
• RQ5 受限时间点 τ 的选择如何影响基于 RMTL 推断的稳健性与解释性？

主要发现

• 所有组合检验（TComb、PComb、SComb）在所有模拟情景下均保持 I 类错误率接近名义水平 0.05。
• 在早期差异情景（情况 D）中，TComb 与 PComb 达到了最优检验效能，此时风险在早期发生分离。
• 在比例次分布风险情景（情况 B）下，Gray 检验如预期保持了较高的检验效能。
• 在 H7N9 案例中，RMTLd 显示未接受放疗组相较于接受放疗组，因淋巴细胞性白血病死亡的延迟为 1.72 年（95% 置信区间：0.35，3.09）。
• 在淋巴细胞性白血病案例中，RMTLd 估计未接受放疗组在目标事件（因 LL 死亡）上延迟 1.72 年，95% 置信区间为 (0.35, 3.09)。
• 所提出的 TComb 检验在多种数据结构下表现出稳健性能，适用于真实世界数据分析。