[论文解读] Complex-linear invariants of biochemical networks

Robert L. Karp, Mercedes Pérez Millán+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2012

Protein Structure and Dynamics参考文献 3被引用 6

一句话总结

本文提出了一种高效计算生化网络中复杂线性不变量的方法，基于化学反应网络理论（CRNT），实现无需速率常数数值的符号稳态分析。该方法揭示了双功能酶中稳健的浓度控制机制，如绝对浓度鲁棒性（ACR）和紧密的稳态边界，即使在网络缺陷度高达四的情况下亦然。

ABSTRACT

The nonlinearities found in molecular networks usually prevent mathematical analysis of network behaviour, which has largely been studied by numerical simulation. This can lead to difficult problems of parameter determination. However, molecular networks give rise, through mass-action kinetics, to polynomial dynamical systems, whose steady states are zeros of a set of polynomial equations. These equations may be analysed by algebraic methods, in which parameters are treated as symbolic expressions whose numerical values do not have to be known in advance. For instance, an "invariant" of a network is a polynomial expression on selected state variables that vanishes in any steady state. Invariants have been found that encode key network properties and that discriminate between different network structures. Although invariants may be calculated by computational algebraic methods, such as Gröbner bases, these become computationally infeasible for biologically realistic networks. Here, we exploit Chemical Reaction Network Theory (CRNT) to develop an efficient procedure for calculating invariants that are linear combinations of "complexes", or the monomials coming from mass action. We show how this procedure can be used in proving earlier results of Horn and Jackson and of Shinar and Feinberg for networks of deficiency at most one. We then apply our method to enzyme bifunctionality, including the bacterial EnvZ/OmpR osmolarity regulator and the mammalian 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase glycolytic regulator, whose networks have deficiencies up to four. We show that bifunctionality leads to different forms of concentration control that are robust to changes in initial conditions or total amounts. Finally, we outline a systematic procedure for using complex-linear invariants to analyse molecular networks of any deficiency.

研究动机与目标

• 通过聚焦于可处理的不变量类别，克服格罗布纳基（Gröbner bases）在真实生化网络中计算不可行的问题。
• 开发一种系统化方法，用于计算复杂线性不变量——即在复合物上为线性的多项式表达式，且在稳态时为零。
• 将该方法应用于真实网络，如EnvZ/OmpR和PFK-2/FBPase，以揭示稳健的调控机制。
• 澄清并推广霍恩（Horn）与杰克逊（Jackson），以及希纳尔（Shinar）与费恩伯格（Feinberg）关于缺陷度为一网络的早期结果。
• 探讨双功能特性如何在不依赖初始条件或总物质量的情况下，强制实现浓度控制，包括ACR和稳健的上界。

提出的方法

• 利用化学反应网络理论（CRNT）从复合物和反应的角度表征生化网络的结构。
• 将复杂线性不变量定义为：基于质量作用动力学推导出的、在表示复合物的单项式上为线性的多项式表达式。
• 应用线性代数与网络分解技术，消除未选择的变量，推导出选定状态变量的不变量。
• 利用缺陷度公式和终端强连通分量（tSLCs）识别独立不变量的数量及其结构。
• 借助符号计算，将不变量的系数表示为速率常数的有理函数，实现无需参数的分析。
• 在缺陷度为一至四的网络上验证该方法，包括具有双重催化活性的双功能酶。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否高效计算高缺陷度的真实生化网络中的复杂线性不变量？
• RQ2 双功能特性在酶促网络中强制实现稳健稳态浓度控制方面发挥何种作用？
• RQ3 复杂线性不变量如何揭示具有多条去磷酸化路径的网络中绝对浓度鲁棒性（ACR）或紧密稳态边界的特性？
• RQ4 网络结构——特别是缺陷度和终端强连通分量——如何影响不变量的存在性与形式？
• RQ5 该方法能否系统性地将缺陷度为一网络的先前结果推广至更高缺陷度系统？

主要发现

• 该方法成功计算了缺陷度高达四的网络中的复杂线性不变量，包括EnvZ/OmpR和PFK-2/FBPase系统。
• 在EnvZ/OmpR系统中，该方法揭示[OmpR-P]受一个涉及催化效率的稳健表达式所限制，但不表现出ACR。
• 在PFK-2/FBPase系统中，不变量表明[Fru-2,6-P2]具有绝对浓度鲁棒性（ACR），且不依赖于初始条件或总酶量。
• 增加一个反应即可使网络从表现出ACR转变为仅具有稳健边界，凸显对网络结构的敏感性。
• 复杂线性不变量为识别多样化双功能酶结构中的浓度控制机制提供了一个统一框架。
• 本研究表明，酶的双功能特性可作为设计原则，依据网络拓扑结构强制实现绝对或相对浓度控制。