[论文解读] Conditions for cell size homeostasis: A stochastic hybrid systems approach

Cesar A. Vargas-García, Mohammad Soltani+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 30被引用 6

一句话总结

本文采用随机混合系统框架对细胞大小动态进行建模，表明基于计时器的调控机制由于细胞大小波动无界而无法实现大小稳态；而基于大小的生长速率或分裂速率则可实现有界大小波动。文中推导出实现稳态的确切数学条件，解释了已知调控策略（如加法器模型和大小计数器模型）的作用机制。

ABSTRACT

A ubiquitous feature of living cells is their growth over time followed by division into daughter cells. How isogenic cell populations maintain size homeostasis, i.e., a narrow distribution of cell size, is an intriguing fundamental problem. We model cell size using a stochastic hybrid system, where a cell grows exponentially in size (volume) over time and probabilistic division events are triggered at discrete time intervals. Moreover, whenever division events occur, size is randomly partitioned among daughter cells. We first consider a scenario, where a timer (i.e., cell-cycle clock) that measures the time since the last division event regulates both the cellular growth and division rates. Analysis reveals that such a timer-controlled system cannot achieve size homeostasis, in the sense that, the cell-to-cell size variation grows unboundedly with time. To explore biologically meaningful mechanisms for controlling size we consider two classes of regulation: a size-dependent growth rate and a size-dependent division rate. Our results show that these strategies can provide bounded intercellular variation in cell size, and exact mathematical conditions on the form of regulation needed for size homeostasis are derived. Different known forms of size control strategies, such as, the adder and the sizer are shown to be consistent with these results. Interestingly, for timer-based division mechanisms, the mean cell size depends on the noise in the cell-cycle duration but independent of errors incurred in partitioning of volume among daughter cells. In contrast, the mean cell size decreases with increasing partitioning errors for size-based division mechanisms. Finally, we discuss how organisms ranging from bacteria to mammalian cells have adopted different control approaches for maintaining size homeostasis.

研究动机与目标

• 理解细胞群体在内在噪声下维持窄细胞大小分布的机制。
• 研究基于计时器的调控（细胞周期时钟）是否能在随机细胞生长与分裂中实现大小稳态。
• 确定在存在噪声时，基于大小的生长速率或分裂速率满足何种数学条件可确保细胞间大小波动有界。
• 阐明分割噪声与细胞周期时长变异如何影响不同调控策略下的平均细胞大小。
• 将理论发现与已知的生物学大小控制机制（如加法器模型和大小计数器模型）相联系。

提出的方法

• 使用随机混合系统（SHS）对细胞大小动态进行建模，包含连续生长（体积）和离散分裂事件。
• 引入一个计时变量 τ 以追踪自出生以来的时间，在计时器依赖情形下，生长速率 α(τ) 和分裂速率 f(τ) 仅依赖于 τ。
• 引入两种噪声源：来自β ∈ (0,1) 的随机分割（服从β分布）和由危险函数 f(τ) 决定的随机分裂时间。
• 利用矩闭合技术推导细胞大小的稳态矩，并求解类似福克-普朗克方程的关于概率密度函数的方程。
• 分析给定 τ 的大小条件矩，然后对 τ 的稳态分布进行去条件化，以计算均值和二阶矩。
• 利用更新理论和指数分布的无记忆性，推导细胞大小均值和方差的表达式。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于计时器的调控机制（与大小无关）是否能在随机细胞周期中实现长期大小稳态？
• RQ2 在存在噪声的情况下，实现有界细胞大小波动所需的生长速率与分裂速率的数学条件是什么？
• RQ3 分割误差（β）和细胞周期时长变异（CV_Ti）如何影响不同调控策略下的平均细胞大小？
• RQ4 已知的生物学策略（如加法器模型和大小计数器模型）在多大程度上符合推导出的大小稳态条件？
• RQ5 为何在计时器系统中，平均细胞大小依赖于细胞周期时长的变异系数（CV_Ti），而在基于大小的系统中则不依赖？

主要发现

• 基于计时器的调控无法实现大小稳态：细胞间大小波动随时间无界增长，违反了有界矩的要求。
• 基于大小的生长速率或基于大小的分裂速率可实现有界细胞间大小波动，前提是调控函数满足本文推导出的特定数学条件。
• 对于计时器系统，平均细胞大小依赖于细胞周期时长的变异系数（CV_Ti），但与分割噪声（CV_β）无关。
• 对于基于大小的分裂机制，平均细胞大小随分割误差（CV_β）增加而减小，凸显了其在噪声敏感性上的关键差异。
• 加法器模型和大小计数器模型被证明与推导出的大小稳态条件一致，验证了该框架的生物学相关性。
• 细胞大小的二阶矩依赖于细胞周期时长的高阶矩（⟨T_i³⟩）和分割方差（CV²_β），并给出了 CV²_v 的显式表达式。