[论文解读] Continuous time Gaussian process dynamical models in gene regulatory network inference

Atte Aalto, Lauri Viitasaari+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 24, 2018

Gaussian Processes and Bayesian Inference参考文献 51被引用 11

一句话总结

该论文提出BINGO，一种基于连续时间高斯过程动力学模型（GPDMs）的贝叶斯基因调控网络推断方法，通过具有GP结构的漂移函数建模基因表达动态，其核心为带有GP-structured漂移函数的随机微分方程。通过实现连续轨迹的MCMC采样并避免导数估计，BINGO在稀疏、低分辨率时间序列数据上表现优异，其网络重构准确率优于现有最先进方法。

ABSTRACT

One of the focus areas of modern scientific research is to reveal mysteries related to genes and their interactions. The dynamic interactions between genes can be encoded into a gene regulatory network (GRN), which can be used to gain understanding on the genetic mechanisms behind observable phenotypes. GRN inference from time series data has recently been a focus area of systems biology. Due to low sampling frequency of the data, this is a notoriously difficult problem. We tackle the challenge by introducing the so-called continuous-time Gaussian process dynamical model, based on Gaussian process framework that has gained popularity in nonlinear regression problems arising in machine learning. The model dynamics are governed by a stochastic differential equation, where the dynamics function is modelled as a Gaussian process. We prove the existence and uniqueness of solutions of the stochastic differential equation. We derive the probability distribution for the Euler discretised trajectories and establish the convergence of the discretisation. We develop a GRN inference method called BINGO, based on the developed framework. BINGO is based on MCMC sampling of trajectories of the GPDM and estimating the hyperparameters of the covariance function of the Gaussian process. Using benchmark data examples, we show that BINGO is superior in dealing with poor time resolution and it is computationally feasible.

研究动机与目标

• 解决从时间分辨率低、噪声高的时间序列数据中推断基因调控网络（GRNs）的挑战。
• 克服现有GRN推断方法中从稀疏数据估计导数所引入的偏差与不稳定性。
• 开发一种非参数化、概率化的框架，将基因表达动态建模为由随机微分方程控制的连续轨迹。
• 通过贝叶斯采样实现网络拓扑与潜在轨迹的联合推断，提升鲁棒性与不确定性量化能力。
• 整合时间序列与稳态数据，以增强网络重构性能。

提出的方法

• 将基因表达建模为由非线性SDE控制的连续时间随机过程：dx = f(x)dt + dw，其中f(x)为向量值高斯过程。
• 通过零均值GP定义漂移函数f(x)，其协方差函数编码对调控相互作用的先验信念。
• 证明SDE解的存在性与唯一性，并建立欧拉离散化收敛至连续过程的理论依据。
• 推导联合概率分布p(x|θ, Y) ∝ p(y|x,θ)p(x|θ)，用于轨迹与观测，支持潜在基因表达路径的MCMC采样。
• 通过MCMC采样轨迹并估计GP协方差函数的超参数，实现网络推断。
• 将稳态测量整合至似然模型中，以在数据可用时提升推断性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于连续时间GP的动力学模型是否能在低采样频率的时间序列数据上优于现有GRN推断方法？
• RQ2 避免从噪声大、稀疏的时间序列中直接估计导数，是否能带来更准确、更鲁棒的网络重构？
• RQ3 该方法在混合数据类型（如时间序列与稳态测量结合）下的表现如何？
• RQ4 轨迹采样对调控连接的不确定性量化与置信度估计有何影响？
• RQ5 该方法能否扩展至高维GRNs（如含数千个基因的网络）？

主要发现

• 在基准IRMA与DREAM4数据集上，BINGO在AUC与F1-score指标上优于现有最先进方法（如dynGENIE3、ELM-GRNNminer与TD-ARACNE），尤其在低采样分辨率下表现更优。
• 在IRMA数据集上，BINGO在后验概率阈值0.25至0.45之间实现最佳预测：五条真正例与一条假正例；在阈值0.66至0.85时，使用完整数据实现六条真正例与四条假正例。
• 该方法成功以高置信度识别出IRMA网络的正确调控结构，后验概率直方图显示真正连接与假连接之间存在显著分离。
• BINGO对低时间分辨率具有鲁棒性：即使时间序列被平均以降低采样频率，仍保持高性能。
• 该方法在高维系统中计算可行，已在包含2000个变量的网络上成功完成推断，使用五条各含21个时间点的时间序列，耗时不足24小时。
• 该框架可通过调控连接的后验分布实现不确定性量化，支持基于置信度的预测互作过滤。