[论文解读] Controlling mRNA Translation

Yoram Zarai, Michael Margaliot+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 6, 2016

RNA and protein synthesis mechanisms被引用 4

一句话总结

本文研究了利用核糖体流动模型（RFM）控制mRNA翻译，RFM是一种描述mRNA链上核糖体密度的常微分方程组（ODEs）系统。当所有转换速率均为时变时，证明了系统的可控制性，表明可渐近实现任意期望的核糖体密度分布和蛋白质产量；当仅一个速率受控时，蛋白质产量可在由固定速率决定的可行范围内被调节。

ABSTRACT

The ribosomal density along the coding region of the mRNA molecule affect various fundamental intracellular phenomena including: protein production rates, organismal fitness, ribosomal drop off, and co-translational protein folding. Thus, regulating translation in order to obtain a desired ribosomal profile along the mRNA molecule is an important biological problem. We study this problem using a model for mRNA translation, called the ribosome flow model (RFM). In the RFM, the mRNA molecule is modeled as chain of n sites. The n state-variables describe the ribosomal density profile along the mRNA molecule, whereas the transition rates from each site to the next are controlled by n+1 positive constants. To study the problem of controlling the density profile, we consider some or all of the transition rates as time-varying controls. We consider the following problem: given an initial and a desired ribosomal density profile, determine the time-varying values of the transition rates that steer the RFM to this density profile, if they exist. Specifically, we consider two control problems. In the first, all transition rates can be regulated and the goal is to steer the ribosomal density profile and the protein production rate from a given initial value to a desired value. In the second, a single transition rate is controlled and the goal is to steer the production rate to a desired value. In the first case, we show that the system is controllable, i.e. the control is powerful enough to steer the RFM to any desired value, and we provide closed-form expressions for constant control functions (or transition rates) asymptotically steering the RFM to the desired value. For the second problem, we show that the production rate can be steered to any desired value in a feasible region determined by the other, constant transition rates. We discuss some of the biological implications of these results.

研究动机与目标

• 为解决生物学挑战：调节mRNA上核糖体密度分布以优化蛋白质产量和共翻译折叠。
• 确定在核糖体流动模型（RFM）中，时变转换速率是否能够将系统从初始核糖体密度分布引导至期望状态。
• 研究在不同控制配置下，实现期望蛋白质产量的控制律的可行性和结构。
• 分析同时控制所有转换速率与仅控制单一速率对系统可控制性和产量可达性的影响。

提出的方法

• 将mRNA翻译建模为连续时间、确定性的系统，采用核糖体流动模型（RFM），其中n个位点的核糖体密度按常微分方程演化。
• 将相邻核糖体位点之间的转换速率表示为时变控制输入，从而实现对核糖体流动的动态调控。
• 提出两个控制问题：全控制（所有速率可调）和单速率控制（仅一个速率变化，其余固定），两者目标均为达到期望的核糖体密度和产量。
• 通过数学分析证明在全控制下RFM的可控制性，并推导出使系统渐近趋近期望状态的常数控制输入的闭式表达式。
• 基于其余速率的固定值，表征单速率控制下蛋白质产量的可行区域。
• 应用动力系统理论分析在控制输入下RFM的稳定性、收敛性和目标状态的可达性。

实验结果

研究问题

• RQ1 当所有转换速率均为时变时，核糖体流动模型（RFM）是否能够从任意初始核糖体密度分布被引导至任意期望分布？
• RQ2 当仅一个转换速率受控时，可实现的蛋白质产量集合是什么？其如何依赖于固定速率的取值？
• RQ3 在何种条件下，恒定转换速率可渐近驱动RFM达到期望的核糖体密度和产量？
• RQ4 尽管存在非线性动力学和密度依赖的转换，RFM的结构如何实现可控制性？
• RQ5 能够通过可调转换速率控制核糖体密度分布和蛋白质输出，其生物学意义是什么？

主要发现

• 当所有转换速率均为时变时，RFM具有完全可控制性，意味着可渐近实现任意期望的核糖体密度分布和蛋白质产量。
• 存在常数转换速率的闭式表达式，可将RFM引导至期望的稳态密度和产量，从而实现可预测的控制设计。
• 当仅一个转换速率受控时，蛋白质产量可被调节至由固定速率决定的可行区间内的任意值，但无法超出该区间。
• 在单速率控制下，产量的可行区域是有界的，且其边界连续依赖于固定转换速率的取值。
• 在恒定控制输入下，系统表现出对目标状态的收敛性，表明具有实际稳定性并对外部初始条件具有鲁棒性。
• 结果表明，合成生物学应用可利用可调转换速率，设计具有期望翻译动力学和输出水平的mRNA序列。