[论文解读] Frustration in Biomolecules

Diego U. Ferreiro, Elizabeth A. Komives+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2013

Protein Structure and Dynamics参考文献 45被引用 17

一句话总结

本文提出挫败感作为生物分子结构与功能的统一概念，解释蛋白质中冲突的能量相互作用如何导致复杂的折叠路径、功能动力学和进化设计。通过能量景观理论，作者证明挫败感是别构效应、催化作用和聚集等关键生物过程的基础，为改进蛋白质结构预测和设计提供了框架。

ABSTRACT

Biomolecules are the prime information processing elements of living matter. Most of these inanimate systems are polymers that compute their structures and dynamics using as input seemingly random character strings of their sequence, following which they coalesce and perform integrated cellular functions. In large computational systems with a finite interaction-codes, the appearance of conflicting goals is inevitable. Simple conflicting forces can lead to quite complex structures and behaviors, leading to the concept of "frustration" in condensed matter. We present here some basic ideas about frustration in biomolecules and how the frustration concept leads to a better appreciation of many aspects of the architecture of biomolecules, and how structure connects to function. These ideas are simultaneously both seductively simple and perilously subtle to grasp completely. The energy landscape theory of protein folding provides a framework for quantifying frustration in large systems and has been implemented at many levels of description. We first review the notion of frustration from the areas of abstract logic and its uses in simple condensed matter systems. We discuss then how the frustration concept applies specifically to heteropolymers, testing folding landscape theory in computer simulations of protein models and in experimentally accessible systems. Studying the aspects of frustration averaged over many proteins provides ways to infer energy functions useful for reliable structure prediction. We discuss how frustration affects folding, how a large part of the biological functions of proteins are related to subtle local frustration effects and how frustration influences the appearance of metastable states, the nature of binding processes, catalysis and allosteric transitions. We hope to illustrate how Frustration is a fundamental concept in relating function to structural biology.

研究动机与目标

• 建立挫败感作为连接不同生物过程中生物分子结构与功能的根本原理。
• 解释蛋白质中冲突的能量相互作用如何导致复杂动力学、亚稳态及功能机制。
• 证明挫败感对于理解蛋白质折叠动力学、别构效应、催化作用和聚集至关重要。
• 展示挫败感分析如何通过生物信息学手段实现蛋白质结构预测与能量函数推断的改进。
• 探讨挫败感如何影响氨基酸密码子的进化以及人工蛋白质的设计。

提出的方法

• 应用能量景观理论，通过模型系统的计算模拟量化蛋白质中的挫败感。
• 利用生物信息学分析大规模天然蛋白质中的挫败感模式，以推断可靠的能量函数。
• 使用计算工具分析天然蛋白质结构中的局部挫败感，评估残基相互作用中的能量冲突。
• 在理想化和现实的能量景观上分析折叠动力学，研究挫败感在折叠路径中的作用。
• 通过结构与能量分析研究重复蛋白、结合位点和催化中心的挫败感。
• 采用phi值分析与非天然中间态检测，探究挫败感对折叠机制的影响。

实验结果

研究问题

• RQ1 蛋白质能量景观中的挫败感如何影响折叠机制与动力学？
• RQ2 局部挫败感以何种方式促进功能动力学，如别构效应与催化作用？
• RQ3 天然蛋白质中的挫败感模式如何为结构预测提供准确能量函数的开发提供依据？
• RQ4 挫败感在氨基酸密码子进化及稳定、功能性蛋白质设计中扮演何种角色？
• RQ5 挫败感如何促进亚稳态的形成及蛋白质聚集的启动？

主要发现

• 挫败感是蛋白质功能动力学的根本驱动力，结合位点与催化中心通常表现出较高的局部挫败感。
• 挫败感促进了亚稳态与多稳态的形成，这对于别构转换与构象切换至关重要。
• 蛋白质中的局部挫败感与低自由能激发态相关，有助于实现如“裂解”（cracking）等功能性运动——即沿低频正则模式的协同展开/重折叠。
• 挫败感通过产生非天然中间态与异常phi值，影响折叠动力学，表明存在复杂且非协同的路径。
• 高挫败感水平的蛋白质表现出更慢的折叠速率与更高的能垒，尤其在Rubisco等大分子系统中，需分子伴侣协助才能正确折叠。
• 挫败感是简单最小化算法难以预测蛋白质结构的根本原因，凸显在结构预测中采用考虑挫败感的能量函数的必要性。