[论文解读] Genomic data analysis in tree spaces

Sakellarios Zairis, Hossein Khiabanian+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 25, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 35被引用 10

一句话总结

本文引入树维数约简技术，用于在进化模空间中分析大规模系统发育树，使基因组数据的机器学习与统计推断成为可能。研究结果表明，流感血凝素序列的树分布方差与季节性疫苗有效性之间存在Spearman等级相关性，相关系数为-0.52（p=0.02），将基因组演化与临床结果关联起来。

ABSTRACT

Recently, an elegant approach in phylogenetics was introduced by Billera-Holmes-Vogtmann that allows a systematic comparison of different evolutionary histories using the metric geometry of tree spaces. In many problem settings one encounters heavily populated phylogenetic trees, where the large number of leaves encumbers visualization and analysis in the relevant evolutionary moduli spaces. To address this issue, we introduce tree dimensionality reduction, a structured approach to reducing large phylogenetic trees to a distribution of smaller trees. We prove a stability theorem ensuring that small perturbations of the large trees are taken to small perturbations of the resulting distributions. We then present a series of four biologically motivated applications to the analysis of genomic data, spanning cancer and infectious disease. The first quantifies how chemotherapy can disrupt the evolution of common leukemias. The second examines a link between geometric information and the histologic grade in relapsed gliomas, where longer relapse branches were specific to high grade glioma. The third concerns genetic stability of xenograft models of cancer, where heterogeneity at the single cell level increased with later mouse passages. The last studies genetic diversity in seasonal influenza A virus. We apply tree dimensionality reduction to 24 years of longitudinally collected H3N2 hemagglutinin sequences, generating distributions of smaller trees spanning between three and five seasons. A negative correlation is observed between the influenza vaccine effectiveness during a season and the variance of the distributions produced using preceding seasons' sequence data. We also show how tree distributions relate to antigenic clusters and choice of influenza vaccine. Our formalism exposes links between viral genomic data and clinical observables such as vaccine selection and efficacy.

研究动机与目标

• 为解决在进化模空间中分析具有大量叶节点的高密度系统发育树的挑战。
• 开发一种结构化方法，将大型树约简为较小树的分布，同时保留进化关系。
• 建立一个正式框架，将树空间几何结构与癌症及传染病的临床观测指标关联。
• 利用度量几何与维数约简技术，在树空间中实现统计推断与机器学习。
• 展示树空间分布的预测能力在季节性流感疫苗有效性预测中的应用。

提出的方法

• 提出树维数约简：一种将大型系统发育树系统性投影为较小树分布的结构化方法。
• 采用Billera-Holmes-Vogtmann（BHV）树空间，利用其度量几何特性进行统计分析。
• 使用邻接法从序列数据重建树，并应用维数约简生成树分布。
• 证明了一个稳定性定理，表明输入树的微小扰动仅导致结果树分布的微小变化。
• 在BHV空间与射影进化模空间中应用统计推断与机器学习技术（聚类、监督学习、假设检验）。
• 采用抗原簇标签与决策树建模，将树几何结构与疫苗株变化及有效性关联。

实验结果

研究问题

• RQ1 树维数约简能否实现对进化模空间中大型复杂系统发育树的有效统计分析？
• RQ2 树空间中树分布的方差与季节性流感疫苗有效性之间的相关性如何？
• RQ3 仅通过分析序列数据中的树几何结构，能否仅凭基因组数据预测未来疫苗效力？
• RQ4 树几何结构与复发胶质母细胞瘤的组织学分级等临床特征之间存在何种关系？
• RQ5 患者源性异种移植中的克隆动力学如何随传代演化？这一过程能否在树空间中被捕捉？

主要发现

• 树维数约简在小扰动下具有稳定性，确保了下游分析的鲁棒性。
• 发现树分布方差与未来流感疫苗有效性之间存在-0.52的负Spearman等级相关性（p=0.02）。
• 对于2016–2017年度，树空间方差为12.77时，预测疫苗有效性约为36%。
• 在19个具有抗原多样性的年度中，有9个年度仅观察到单一抗原簇，限制了疫苗株变更决策。
• 基于树几何的决策规则在10年子集上实现了完美分类：旧AC分布方差较高时，若疫苗株未变，则预测有效性提升。
• 该方法成功将树几何与临床观测指标关联，且未使用抗原检测数据，仅依赖对齐的核苷酸序列。