[论文解读] Graph Curvature and the Robustness of Cancer Networks

Allen Tannenbaum, Chris Sander+6 more|arXiv (Cornell University)|Feb 16, 2015

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 39被引用 13

一句话总结

本文提出使用图Ricci曲率作为几何度量，以量化癌症网络相对于其正常对应物的功能鲁棒性。通过计算癌症网络与正常网络之间Ricci曲率的差异，作者识别出曲率差异较高的关键基因互作，揭示了潜在的治疗靶点；该方法显示出曲率增加与网络鲁棒性之间存在强相关性，在乳腺癌和肾癌网络中均得到验证，并对枢纽互作进行了定量排名。

ABSTRACT

The importance of studying properties of networks is manifest in diverse fields ranging from biology, engineering, physics, chemistry, neuroscience, and medicine. The functionality of networks with regard to performance, throughput, reliability and robustness is strongly linked to the underlying geometric and topological properties of the network and this is the focus of this paper, especially as applied to certain biological networks. The fundamental mathematical abstraction of a network as a weighted graph brings to bear the tools of graph theory--a highly developed subject of mathematical research. But more importantly, recently proposed geometric notions of curvature on very general metric measure spaces allow us to utilize a whole new set of tools and ideas that help quantify functionality and robustness of graphs. In particular, robustness is closely connected to network entropy which, in turn, is very closely related to curvature. We will see that there are a number of alternative notions of discrete curvature that are compatible with the classical Riemannian definition, each having its own advantages and disadvantages, and are relevant to networks of interest. We will concentrate on the role of curvature for certain key cancer networks in order to quantitatively indicate their apparent functional robustness relative to their normal counterparts.

研究动机与目标

• 探究网络曲率与癌症网络功能鲁棒性之间的关系。
• 开发一种基于离散Ricci曲率的几何框架，以评估加权生物网络的鲁棒性。
• 比较癌症网络与正常网络之间的曲率差异，以识别关键枢纽和潜在药物靶点。
• 探索曲率、熵与复杂系统中网络鲁棒性之间的联系。
• 将最优传输和度量测度空间理论的应用扩展至系统生物学和癌症研究领域。

提出的方法

• 本文在表示基因互作网络的加权图上应用Ollivier-Ricci曲率，使用地球移动距离（Wasserstein距离）定义曲率。
• 计算癌症网络与正常网络之间Ricci曲率的差异（ΔRicci曲率），以量化鲁棒性差异。
• 该方法利用拉普拉斯矩阵和最优传输，在大规模生物网络上高效计算曲率。
• 作者使用Wasserstein距离定义测地线路径并测量熵的凸性，将曲率与网络熵联系起来。
• 通过标量曲率和Ricci曲率分析拓扑与几何特性，结果按曲率差异进行排序。
• 该方法在MSKCC的转录网络上得到验证，比较了乳腺癌和肾癌与正常组织网络的差异。

实验结果

研究问题

• RQ1 图Ricci曲率与癌症网络的功能鲁棒性之间存在何种相关性？
• RQ2 哪些关键基因互作在癌症网络与正常网络之间表现出显著的曲率差异？
• RQ3 曲率在多大程度上可作为生物系统中网络熵和鲁棒性的代理指标？
• RQ4 曲率差异是否能够识别出癌症网络中的潜在治疗靶点？
• RQ5 基于曲率的度量与熵在评估网络鲁棒性方面相比如何？

主要发现

• 在乳腺癌中，排名最高的基因对RNF43-RSPO3的ΔRicci曲率为0.3504，表明癌症网络具有高鲁棒性。
• 在肾癌中，基因对RNF43-TP53的ΔRicci曲率为-0.3651，表明癌症网络中鲁棒性显著下降。
• 乳腺癌中癌症网络与正常网络的平均标量曲率差异为0.4292，肾癌中为0.0728，表明前者具有更高的鲁棒性。
• 研究发现曲率增加与网络鲁棒性之间存在强正相关性，支持将曲率作为鲁棒性的可靠指标。
• 排名靠前的曲率对如LMO1-LYL1（ΔRicci = 0.2370）和MAF-NFATC2（ΔRicci = 0.2204）被识别为乳腺癌网络中的关键枢纽。
• 肾癌中排名靠后的基因对如RNF43-TP53（ΔRicci = -0.3651）表现出最负的曲率差异，表明癌症网络存在脆弱性。