[论文解读] Hot spot formation in tumor vasculature during tumor growth in an arterio-venous-network environment

Michael Welter, Katalin Bartha+1 more|ArXiv.org|Jan 4, 2008

Angiogenesis and VEGF in Cancer参考文献 26被引用 3

一句话总结

本研究提出了一种在真实动静脉网络中的肿瘤血管生成计算模型，表明热点区域（高血管密度区域）是由于初始血管结构中局部压力梯度和结构异质性自然形成的。与以往使用规则晶格的模型不同，该模型预测热点位置随网络拓扑结构而变化，解释了其形成机制是动静脉分流和肿瘤生长过程中血流重新分布的结果。

ABSTRACT

Hot spots in tumors are regions of high vascular density in the center of the tumor and their analysis is an important diagnostic tool in cancer treatment. We present a model for vascular remodeling in tumors predicting that the formation of hot spots correlates with local inhomogeneities of the original arterio-venous vasculature of the healthy tissue. Probable locations for hot spots in the late stages of the tumor are locations of increased blood pressure gradients. The developing tumor vasculature is non-hierarchical but still complex displaying algebraically decaying density distributions.

研究动机与目标

• 理解肿瘤血管中热点形成的机制，其在临床预后和治疗中具有重要意义。
• 研究宿主动静脉网络的初始拓扑结构如何影响生长肿瘤中血管密度的空间分布。
• 超越规则晶格模型，整合具有分级动脉和静脉树的生物学上真实的血管结构。
• 分析血流、压力梯度和血管生成如何共同塑造肿瘤血管形态和灌注模式。
• 评估血管异质性对肿瘤中药物递送和间质液动力学的影响。

提出的方法

• 使用Gödde和Kurz（2001）提出的动静脉网络生成算法的改进版本，构建动态血管网络模型，确保毛细血管水平的均匀组织灌注。
• 该模型整合了用于肿瘤生长的元胞自动机，以及两个浓度场：氧气/营养物质和VEGF，二者均影响血管形成与退化。
• 血管动力学由基于局部氧水平、VEGF浓度、血流和缺氧持续时间的随机规则控制。
• 血流通过管道状血管中的泊肃叶定律模拟，压力梯度使用网络流的基尔霍夫定律计算。
• 血管生成引入新血管，而血管退化和扩张则基于机械和生化信号（包括血流阻力和VEGF信号）发生。
• 模型追踪血管密度、血流、压力和药物输送随时间的演变，药物输送模拟为向供血动脉进行团注。

实验结果

研究问题

• RQ1 宿主动静脉网络的初始拓扑结构在多大程度上影响肿瘤中血管热点的位置和形成？
• RQ2 动静脉分流和血流重新分布在提高肿瘤灌注方面发挥什么作用，相较于正常组织？
• RQ3 为何在真实网络中热点形成于不规则且非重复的位置，而不同于规则晶格模型中的情况？
• RQ4 血管异质性如何影响肿瘤中间质液压力和药物输送的空间分布？
• RQ5 初始网络中的压力梯度和血管直径变化在多大程度上决定了最终的肿瘤血管结构？

主要发现

• 热点在模型中自然形成，是由于初始动静脉网络中局部压力梯度和结构异质性所致，而非由晶格对称性预先决定。
• 该模型预测肿瘤区域的血流量相比正常组织增加两倍，与直肠癌临床CT灌注研究结果一致。
• 通过血管生成形成动静脉分流，绕过毛细血管网络，通过降低血流阻力来提高整体肿瘤灌注。
• 初始网络中的压力梯度决定了热点最可能的位置，高血管密度沿动脉根和静脉根之间阻力最低的路径出现。
• 总体上药物输送有效，但在流出区域因血管渗漏和间质液压力梯度导致局部药物耗竭，使药物在入口附近过早释放。
• 该模型表明，大分子药物的低扩散性限制了其向缺氧肿瘤区域的渗透，即使氧气已到达这些区域，这提示其是化疗疗效的关键障碍。