[论文解读] Identification of Repurposable Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of COVID-19 Based on Single-Cell RNA Sequencing Data

Zhihan Wang, Kai Guo+5 more|PubMed|May 16, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 73被引用 11

一句话总结

本研究利用轻症和重症COVID-19患者单细胞RNA测序数据，结合LINCS L1000项目中的化学扰动特征，识别出可重新利用的抗SARS-CoV-2药物。该研究预测了281种FDA批准的药物具有潜在抗SARS-CoV-2活性，其中16种正处于临床试验中，并通过甲型流感病毒模型实验验证了酪氨酸激酶抑制剂-AG1478和布雷菲丁-A的抗病毒效果，作为概念验证。

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has impacted almost every part of human life worldwide, posing a massive threat to human health. There is no specific drug for COVID-19, highlighting the urgent need for the development of effective therapeutics. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA-approved drugs and preclinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data for chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures project with a publicly available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA-approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 16 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. We experimentally tested the inhibitory effects of tyrphostin-AG-1478 and brefeldin-a on the replication of the single-stranded ribonucleic acid (ssRNA) virus influenza A virus. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS-CoV-2 drugs using a systems biology approach.

研究动机与目标

• 识别具有潜在抗SARS-CoV-2感染治疗效果的FDA批准药物。
• 利用轻症和重症COVID-19患者的单细胞RNA测序数据，建立疾病特异性分子反应的模型。
• 应用整合化学扰动特征的系统生物学方法，优先筛选可用于重新利用的药物候选。
• 预测不同疾病病程中候选药物相关的不良药物反应。
• 通过ssRNA病毒模型（甲型流感病毒）在体外实验中验证所选药物候选，以推断其潜在抗SARS-CoV-2活性。

提出的方法

• 将轻症和重症COVID-19患者的单细胞RNA测序数据与LINCS L1000项目中的基因表达谱进行整合。
• 将药物诱导的基因表达变化映射到感染细胞中的疾病相关转录状态。
• 使用计算相似性评分识别出其转录特征能够逆转SARS-CoV-2诱导的基因表达变化的药物。
• 根据其在不同疾病表型（轻症与重症）中的预测疗效和安全性特征对药物进行优先排序。
• 从候选药物中选择最优质者，利用甲型流感病毒体外感染模型进行实验验证。
• 评估药物对病毒复制的影响，以推断其潜在抗SARS-CoV-2活性。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些FDA批准的药物显示出预测可逆转宿主细胞中SARS-CoV-2诱导的基因表达变化的转录特征？
• RQ2 药物候选在轻症与重症疾病表型中的预测疗效和安全性特征有何差异？
• RQ3 通过生物信息学筛选识别出的药物是否能在ssRNA病毒感染的临床前模型中有效抑制病毒复制？
• RQ4 重新利用的候选药物在不同阶段的COVID-19中可能引发的预测不良药物反应是什么？
• RQ5 将单细胞转录组学与化学扰动数据整合，如何提升对病毒性感染药物重新利用的预测能力？

主要发现

• 本研究基于与疾病修饰特征的转录相似性，识别出281种具有潜在抗SARS-CoV-2活性的FDA批准药物。
• 所识别出的16种药物目前正处于针对COVID-19的临床评估中，表明其具有较强的转化相关性。
• 酪氨酸激酶抑制剂-AG1478和布雷菲丁-A在体外显著抑制了甲型流感病毒的复制，支持其作为抗病毒药物的潜力。
• 该方法成功优先筛选出作用机制各异的药物，表明其对RNA病毒具有广谱潜力。
• 药物候选根据其在轻症与重症疾病过程中的预测疗效和不良反应特征进行了分层，实现了精准药物重新利用。
• 将单细胞转录组学与化学扰动数据整合，实现了对异质性患者来源细胞群药物反应的系统级预测。