[论文解读] Implementation of The Future of Drug Discovery: QuantumBased Machine Learning Simulation (QMLS)

Yifan Zhou, Yan Liang+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用 14

一句话总结

本文提出 QMLS，一种将机器学习与量子模拟结合的框架，在三到六个月内加速命中候选的生成、先导优化和前临床药物候选分子，并降低成本。

ABSTRACT

The Research & Development (R&D) phase of drug development is a lengthy and costly process. To revolutionize this process, we introduce our new concept QMLS to shorten the whole R&D phase to three to six months and decrease the cost to merely fifty to eighty thousand USD. For Hit Generation, Machine Learning Molecule Generation (MLMG) generates possible hits according to the molecular structure of the target protein while the Quantum Simulation (QS) filters molecules from the primary essay based on the reaction and binding effectiveness with the target protein. Then, For Lead Optimization, the resultant molecules generated and filtered from MLMG and QS are compared, and molecules that appear as a result of both processes will be made into dozens of molecular variations through Machine Learning Molecule Variation (MLMV), while others will only be made into a few variations. Lastly, all optimized molecules would undergo multiple rounds of QS filtering with a high standard for reaction effectiveness and safety, creating a few dozen pre-clinical-trail-ready drugs. This paper is based on our first paper, where we pitched the concept of machine learning combined with quantum simulations. In this paper we will go over the detailed design and framework of QMLS, including MLMG, MLMV, and QS.

研究动机与目标

• 促使缩短药物研发流程并降低成本的需求。
• 介绍将基于ML的分子生成与量子模拟结合用于筛选与优化的框架 QMLS。
• 描述架构及组件（MLMG、MLMV、QS）及它们如何协同生成前临床候选药物。
• 概述通过量子加速和转移学习在速度与准确性上的预期提升。

提出的方法

• 使用 ML Molecule Generation (MLMG) 从靶蛋白结构生成命中候选。
• 应用量子模拟 (QS) 通过与靶标的反应性和结合效力来筛选生成的分子。
• 通过 ML Molecule Variation (MLMV) 执行前导优化，以从交叉的 MLMG/QS 命中中创建多种分子变体。
• 在 MLMG/CS 工作流中采用 MorphProt 表示法来处理三维分子结构。
• 实现四任务转移学习方案，渐进训练 MLMG，并通过学习删除/添加组分和改变键来使 MLMV 可用。
• 使用 Adam 优化，在每个任务 100 个 epoch 下训练模型，以最大化探索和准确性，利用预期的量子加速。

实验结果

研究问题

• RQ1 QMLS 能否在将药物研发周期缩短到三到六个月的同时降低成本？
• RQ2 MLMG 与 QS 在识别和筛选可行药物候选以进行先导优化方面有多有效？
• RQ3 MLMV 是否在不牺牲安全性和疗效的前提下提供有意义的变异？
• RQ4 MorphProt 表示在实现 QMLS 中准确分子相互作用方面的作用是什么？
• RQ5 转移学习如何在这个量子加速框架中提升药物样分子生成与优化？

主要发现

• QMLS 被认为能够在多轮 QS 筛选后生成数十种可用于前临床试验的药物。
• 该框架旨在将药物开发成本降至 USD 50k–80k 并将研发周期缩短至 3–6 个月。
• MLMG 可以为每个靶标生成 1,500–2,500 个命中候选，MLMV 生成数千个变体。
• 量子加速被引述为能够实现更快的训练和更高的准确性，引用潜在的加速和性能提升。
• 两种过程比较 (QS vs. QML) 确认共享与独特的 PDB，以聚焦有前景的候选。