[论文解读] Investigating 3D Atomic Environments for Enhanced QSAR

William McCorkindale, Carl Poelking+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 37被引用 4

一句话总结

该论文提出了一种新颖的3D QSAR方法，采用平滑原子位置重叠（SOAP）来捕捉无需对齐的局部分子几何结构，在预测pIC50值方面取得了与基于指纹和图神经网络模型相当的性能。当与其他表示方法结合时，SOAP描述符可提升模型准确性，表明3D原子环境能增强QSAR建模效果。

ABSTRACT

Predicting bioactivity and physical properties of molecules is a longstanding challenge in drug design. Most approaches use molecular descriptors based on a 2D representation of molecules as a graph of atoms and bonds, abstracting away the molecular shape. A difficulty in accounting for 3D shape is in designing molecular descriptors can precisely capture molecular shape while remaining invariant to rotations/translations. We describe a novel alignment-free 3D QSAR method using Smooth Overlap of Atomic Positions (SOAP), a well-established formalism developed for interpolating potential energy surfaces. We show that this approach rigorously describes local 3D atomic environments to compare molecular shapes in a principled manner. This method performs competitively with traditional fingerprint-based approaches as well as state-of-the-art graph neural networks on pIC$_{50}$ ligand-binding prediction in both random and scaffold split scenarios. We illustrate the utility of SOAP descriptors by showing that its inclusion in ensembling diverse representations statistically improves performance, demonstrating that incorporating 3D atomic environments could lead to enhanced QSAR for cheminformatics.

研究动机与目标

• 开发一种3D分子描述符方法，以捕捉局部原子几何结构，同时保持对旋转和平移的不变性。
• 评估SOAP描述符是否能通过更准确地编码3D形状信息，从而在QSAR性能上超越2D指纹方法。
• 在骨架划分下测试SOAP-GP的泛化能力，以减轻分子性质预测中的数据集偏差。
• 通过将SOAP与其他分子描述符结合，评估其作为正交表示的实用性。
• 证明在QSAR建模中引入3D原子环境可带来统计上显著的性能提升。

提出的方法

• 将每个原子的局部环境表示为以邻近原子为中心的元素特异性高斯密度之和。
• 通过使用球谐函数对所有旋转进行积分，计算旋转不变性，确保几何不变性。
• 通过分子间对应原子环境之间的最大相似性来定义分子相似性。
• 使用基于SOAP描述符训练的高斯过程（GP）模型（SOAP-GP）预测pIC50值。
• 通过组合两种不同径向截断半径（3.0 Å和6.0 Å）和标准差参数（0.2 Å和0.4 Å）的SOAP描述符，以增强几何敏感性。
• 通过将SOAP-GP与ECFP-RF和E3FP-GP模型集成，实现模型集成，以评估正交表示带来的性能增益。

实验结果

研究问题

• RQ1 SOAP基3D描述符是否能在多种分子靶标上，优于传统2D指纹方法，在预测配体结合亲和力（pIC50）方面表现更优？
• RQ2 在基于骨架的数据划分下，SOAP-GP模型的性能如何？这可以测试其在训练集偏差之外的泛化能力。
• RQ3 在包含多种表示方法的集成模型中，引入SOAP描述符是否能带来统计上显著的性能提升？
• RQ4 与基于2D图的方法相比，SOAP所捕捉的3D原子环境在多大程度上能提升QSAR建模的准确性？
• RQ5 原始用于材料科学的SOAP形式化方法，是否可迁移并有效应用于化学信息学中的药物发现应用？

主要发现

• SOAP-GP在18个ChEMBL靶标的pIC50预测中，性能与传统指纹方法（ECFP-RF）和最先进的图神经网络（DMPNN）相当。
• 该模型在骨架划分下仍保持强劲性能，表明其对新型分子骨架具有稳健的泛化能力。
• 将SOAP-GP集成到ECFP-RF和E3FP-GP的集成模型中，显著提升了预测性能。
• 采用两种不同径向截断半径和宽度参数的SOAP描述符集合，增强了对局部3D几何结构的敏感性。
• 该模型在多种靶标上表现稳定，包括激酶、受体和酶，且在过滤分子量<500 Da后，数据集规模减少了约19%。
• 在REMatch核函数中选择熵正则化参数α = 0.5，可在平均核与最佳匹配核行为之间取得平衡，从而提升在不同性质类型上的泛化能力。