[论文解读] Mean Force Based Temperature Accelerated Sliced Sampling: Efficient Reconstruction of High Dimensional Free Energy Landscapes

Asit Pal, Subhendu Pal+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 7, 2021

Protein Structure and Dynamics参考文献 55被引用 17

一句话总结

该论文提出TASS-MF，一种基于平均力的重加权方法，取代温度加速切片采样（TASS）中计算成本高昂的WHAM后处理步骤，实现仅用较少的模拟窗口即可准确重构高维自由能面。该方法在计算丙氨酸二肽和三肽的2D与4D自由能面时，达到kcal mol⁻¹级别的精度，显著提升了传统伞形采样和元动力学方法的效率。

ABSTRACT

Temperature Accelerated Sliced Sampling (TASS) is an efficient method to compute high dimensional free energy landscapes. The original TASS method employs the Weighted Histogram Analysis Method (WHAM) which is an iterative post-processing to reweight and stitch high dimensional probability distributions in sliced windows that are obtained in the presence of restraining biases. The WHAM necessitates that TASS windows lie close to each other for proper overlap of distributions and span the collective variable space of interest. On the other hand, increase in number of TASS windows implies more number of simulations, and thus it affects the efficiency of the method. To overcome this problem, we propose herein a new mean-force (MF) based reweighting scheme called TASS-MF, which enables accurate computation with a fewer number of windows devoid of the WHAM post-processing. Application of the technique is demonstrated for alanine di- and tripeptides in vacuo to compute their two- and four-dimensional free energy landscapes, the latter of which is formidable in conventional umbrella sampling and metadynamics. The landscapes are computed within a kcal/mol accuracy, ensuring a safe usage for broad applications in computational chemistry.

研究动机与目标

• 为克服TASS中WHAM计算效率低下的问题，后者需要窗口密集重叠和迭代重加权。
• 通过用非迭代的、基于平均力的重加权方案替代WHAM，减少TASS模拟所需窗口数量。
• 实现对高维自由能面（包括4D表面）的精确重构，这些表面在传统伞形采样或元动力学方法下难以处理。
• 开发一种通用方法，不仅适用于TASS，还可推广至伞形采样和稳态元动力学等方法。

提出的方法

• 提出一种基于平均力（MF）的重加权方案TASS-MF，用于在无需迭代WHAM后处理的情况下重构自由能面。
• 利用沿偏置辅助坐标z₁的投影自由能梯度计算平均力：(dF₁/dz₁)_{ξh} = −⟨kₕ[z₁ − ξₕ]⟩_{ξₕ}。
• 通过热力学积分沿z₁方向积分平均力，重构完整的自由能面F(z)：F(z) = ∫ dz′ ⟨dF/dz′⟩。
• 将该方法应用于使用不同横向CV独立采样的TASS窗口，实现对高维CV空间的灵活且高效的采样。
• 通过直接使用每个窗口的平均力，避免WHAM的迭代收敛过程，降低计算成本并消除窗口重叠要求。
• 通过在真空中对丙氨酸二肽和三肽进行验证，将结果与参考自由能面进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 非迭代的、基于平均力的重加权方案是否可取代TASS中的WHAM，以降低计算成本和窗口数量？
• RQ2 TASS-MF在无需大量窗口重叠的情况下，对高维自由能面（包括4D表面）的重构精度能达到何种程度？
• RQ3 与传统伞形采样和元动力学方法相比，TASS-MF在复杂高维自由能面的精度和效率方面表现如何？
• RQ4 TASS-MF方法是否可推广至其他增强采样技术（如伞形采样和稳态元动力学）？
• RQ5 TASS-MF在真实生物分子体系中可达到多高的精度（以kcal mol⁻¹为单位）？

主要发现

• TASS-MF实现了对丙氨酸二肽和三肽2D与4D自由能面的精确重构，精度达到kcal mol⁻¹级别，与参考方法相当。
• 该方法使用远少于WHAM所需的TASS窗口数量，显著降低了模拟成本。
• 基于平均力的重加权方案消除了对迭代WHAM的需求，使整个过程非迭代且计算高效。
• 使用TASS-MF计算的自由能垒在模拟长度与WT-MTD相当的情况下即可收敛至参考值，表现出良好的鲁棒性。
• 该方法具有通用性，可适用于伞形采样和稳态元动力学，显著拓展了其在TASS之外的应用潜力。
• 此前传统方法难以处理的三肽4D自由能面，现通过TASS-MF成功重构。