[论文解读] Modeling Disease Progression Trajectories from Longitudinal Observational Data

Bum Chul Kwon, Peter Achenbach+8 more|PubMed|Dec 9, 2020

Diabetes and associated disorders参考文献 21被引用 7

一句话总结

本文提出一种基于隐马尔可夫模型（HMM）的方法，利用1型糖尿病（T1D）中的胰岛自身抗体作为生物标志物，从纵向观察数据中识别出不同的疾病进展轨迹。该方法结合迭代HMM训练与交互式可视化，揭示了三条反映自身抗体负荷增加及临床发病进展的生物上合理的轨迹，结果与近期临床分期模型一致。

ABSTRACT

Analyzing disease progression patterns can provide useful insights into the disease processes of many chronic conditions. These analyses may help inform recruitment for prevention trials or the development and personalization of treatments for those affected. We learn disease progression patterns using Hidden Markov Models (HMM) and distill them into distinct trajectories using visualization methods. We apply it to the domain of Type 1 Diabetes (T1D) using large longitudinal observational data from the T1DI study group. Our method discovers distinct disease progression trajectories that corroborate with recently published findings. In this paper, we describe the iterative process of developing the model. These methods may also be applied to other chronic conditions that evolve over time.

研究动机与目标

• 利用纵向观察数据对1型糖尿病（T1D）中的异质性疾病进展模式进行建模。
• 解决纵向数据中的挑战，如采样不规则、数据缺失以及进展速率的异质性。
• 从胰岛自身抗体生物标志物数据中识别出不同且具有生物学可解释性的疾病轨迹。
• 开发一种可扩展的、数据驱动的方法，适用于其他具有类似纵向数据的慢性疾病。
• 整合交互式可视化，以支持临床对疾病轨迹的解释与探索。

提出的方法

• 采用隐马尔可夫模型（HMM）从分类的纵向生物标志物数据（胰岛自身抗体：IAA、IA-2A、GADA）中推断潜在疾病状态。
• 训练多个具有不同状态数（3至15个）的HMM，并使用信息准则和模型拟合度指标选择最优模型。
• 通过迭代模型选择，确定一个11状态HMM，其在误差率、复杂度和数据拟合度之间达到良好平衡。
• 应用交互式可视化工具（DPVis）探索个体间的状态转移模式、停留时间及转移年龄。
• 对可视化结果进行筛选，聚焦于个体轨迹，揭示个体间在进展时间和持续时间上的异质性。
• 结合临床解释，将模型状态映射到已知的1型糖尿病分期（如自身抗体阳性、糖代谢异常、临床发病）。

实验结果

研究问题

• RQ1 从1型糖尿病的纵向胰岛自身抗体数据中，可以识别出哪些不同的疾病进展轨迹？
• RQ2 HMM如何有效建模具有缺失值的不规则采样、分类的纵向生物标志物数据？
• RQ3 交互式可视化能否有效揭示个体间疾病进展时间与状态转移的异质性？
• RQ4 所识别的轨迹与已建立的1型糖尿病临床分期模型相比如何？
• RQ5 该方法在多大程度上可推广至其他具有类似观察数据的慢性疾病？

主要发现

• 选定11状态HMM为最优模型，其在T1D数据集中表现出低误差率、良好的模型拟合度和较低的复杂度。
• 识别出三条不同的疾病进展轨迹：一条为自身抗体按序获得的轨迹（状态3–7），一条为早期GADA和IA-2A阳性（状态8–10），一条为初始自身抗体水平较低的轨迹。
• 模型捕捉到了与近期临床分期报告一致的模式，包括自身抗体的序贯发展及向糖代谢异常和临床发病的进展。
• 交互式可视化揭示了状态转移时间的显著异质性：部分受试者在初始状态（自身抗体水平较低）停留不足一年，而另一些人则超过10年。
• 该方法成功将复杂的纵向数据总结为可解释的、反映1型糖尿病已知生物学进展的群体水平轨迹模式。
• 该方法具有可推广性，适用于其他具有纵向观察数据和生物标志物进展的慢性疾病。