[论文解读] Modeling glioma invasion with anisotropy- and hypoxia-triggered motility enhancement: from subcellular dynamics to macroscopic PDEs with multiple taxis

Gregor Corbin, Christian Engwer+5 more|arXiv (Cornell University)|Jun 22, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 65被引用 4

一句话总结

本文提出了一种多尺度胶质母细胞瘤侵袭数学模型，整合了扩散张量成像（DTI）数据、组织各向异性和缺氧诱导的迁移性变化。通过从亚细胞受体动力学和细胞应激到宏观PDE方程的多梯度上抛——包括粘附趋化性、pH趋化性以及各向异性触发的迁移性——该模型捕捉了肿瘤在脑组织中的扩散过程。数值模拟表明，pH趋化性是主导驱动力，使该模型在肿瘤分级和放射治疗计划方面具有潜在应用价值。

ABSTRACT

We deduce a model for glioma invasion making use of DTI data and accounting for the dynamics of brain tissue being actively degraded by tumor cells via excessive acidity production, but also according to the local orientation of tissue fibers. Our approach has a multiscale character: we start with a microscopic description of single cell dynamics including biochemical and/or biophysical effects of the tumor microenvironment, translated on the one hand into cell stress and corresponding forces and on the other hand into receptor binding dynamics; these lead on the mesoscopic level to kinetic equations involving transport terms w.r.t. all kinetic variables and eventually, by appropriate upscaling, to a macroscopic reaction-diffusion equation for glioma density with multiple taxis, coupled to (integro-)differential equations characterizing the evolution of acidity and macro- and mesoscopic tissue. Our approach also allows for a switch between fast and slower moving regimes, %diffusion- and drift-dominated regimes, according to the local tissue anisotropy. We perform numerical simulations to investigate the behavior of solutions w.r.t. various scenarios of tissue dynamics and the dominance of each of the tactic terms, also suggesting how the model can be used to perform a numerical necrosis-based tumor grading or support radiotherapy planning by dose painting. We also provide a discussion about alternative ways of including cell level environmental influences in such multiscale modeling approach, ultimately leading in the macroscopic limit to (multiple) taxis.

研究动机与目标

• 开发一种可预测的多尺度胶质母细胞瘤侵袭模型，整合来自DTI数据的患者特异性脑微结构。
• 通过肿瘤细胞产生的酸性和纤维降解，考虑动态的组织降解过程。
• 研究组织各向异性和缺氧如何共同影响胶质母细胞瘤细胞的迁移性和侵袭模式。
• 通过严格的上抛方法，从亚细胞动力学推导出具有多种趋化性（粘附趋化性、pH趋化性）的宏观PDE方程。
• 评估该模型在临床应用中的潜力，如基于坏死的肿瘤分级和放射治疗中的剂量喷涂。

提出的方法

• 模型从包含细胞速度、位置及亚细胞动力学（受体结合、应变、受力）的动能输运方程框架出发。
• 将亚细胞过程映射为涉及转向速率和速度依赖性受力的介观输运项。
• 模型包含随时间演化的组织和酸度，其中组织各向异性由DTI数据导出，降解通过细胞-组织相互作用建模。
• 应用双曲和抛物线标度极限以推导宏观PDE方程；基于模式形成数值证据，选择抛物线标度。
• 所得宏观系统将胶质母细胞瘤密度的反应-扩散方程与酸度和组织的（积分-）微分方程耦合，包含多种趋化性：宏观粘附趋化性、介观粘附趋化性以及pH趋化性。
• 通过数值模拟评估各类趋化项的主导性，并探索在肿瘤分级和放射治疗计划等临床应用中的潜力。

实验结果

研究问题

• RQ1 在多尺度框架中，组织各向异性和缺氧如何共同影响胶质母细胞瘤细胞的迁移模式？
• RQ2 在推导出的宏观模型中，哪类趋化项——pH趋化性、宏观粘附趋化性或介观粘附趋化性——主导肿瘤扩散？
• RQ3 该模型能否再现临床观察到的特征（如假栅栏样结构）？何种标度制度（抛物线与双曲）支持此类模式形成？
• RQ4 该模型如何用于推断肿瘤负荷或支持个性化治疗规划，如放射治疗中的剂量喷涂？
• RQ5 动态组织降解对胶质母细胞瘤侵袭演化及最终宏观PDE系统的影响是什么？

主要发现

• 数值模拟表明，pH趋化性是模型中占主导地位的输运机制，显著影响肿瘤前沿的推进。
• 抛物线标度极限成功再现了如假栅栏样结构等模式形成行为，而双曲极限则导致以漂移为主、无模式的解。
• 该模型支持基于局部组织各向异性的快速与慢速迁移状态之间的切换，实现沿白质纤维的现实迁移。
• 通过整合动态组织和酸度，实现了真正的趋化性，其中趋化信号为时空依赖，增强了生物学真实性。
• 该模型支持基于坏死模式的数值肿瘤分级，提示其在临床预后中具有潜在应用价值。
• 该框架可通过介观和宏观项灵活整合额外生物学效应，且计算成本可控。