[论文解读] Modeling multiple taxis: tumor invasion with phenotypic heterogeneity, haptotaxis, and unilateral interspecies repellence

Niklas Kolbe, Nikolaos Sfakianakis+3 more|arXiv (Cornell University)|May 4, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 104被引用 14

一句话总结

本文提出了一种多尺度偏微分方程模型，用于描述肿瘤侵袭过程，其中包含两种相互排斥的细胞表型——迁移型和增殖型，受非线性扩散、胶质粘附性趋化（对细胞外基质梯度的响应）以及单向种间排斥（迁移细胞避开增殖细胞）驱动。该模型通过亚细胞受体动力学实现表型转换，并证明了简化版本的弱解全局存在性；数值模拟显示，在不同运动性和转换情景下，侵袭模式存在显著差异，凸显了排斥信号在塑造肿瘤形态中的作用。

ABSTRACT

We provide a short review of existing models with multiple taxis performed by (at least) one species and consider a new mathematical model for tumor invasion featuring two mutually exclusive cell phenotypes (migrating and proliferating). The migrating cells perform nonlinear diffusion and two types of taxis in response to non-diffusing cues: away from proliferating cells and up the gradient of surrounding tissue. Transitions between the two cell subpopulations are influenced by subcellular (receptor binding) dynamics, thus conferring the setting a multiscale character. We prove global existence of weak solutions to a simplified model version and perform numerical simulations for the full setting under several phenotype switching and motility scenarios. We also compare (via simulations) this model with the corresponding haptotaxis-chemotaxis one featuring indirect chemorepellent production and provide a discussion about possible model extensions and mathematical challenges.

研究动机与目标

• 开发一个能够捕捉表型异质性、胶质粘附性趋化以及迁移型与增殖型癌细胞之间单向种间排斥的数学肿瘤侵袭模型。
• 将亚细胞受体动力学整合到宏观PDE系统中，以建立肿瘤细胞行为的多尺度描述。
• 为模型的简化版本建立弱解的全局存在性，以确保数学上的适定性。
• 在不同运动性和转换情景下，对完整模型进行数值模拟，以探究表型对肿瘤侵袭模式的影响。
• 将所提出的模型与对应的一个胶质粘附性-化学趋化模型（通过间接化学排斥物产生）进行比较，评估其在空间组织结构和侵袭动力学方面的定性差异。

提出的方法

• 为两种细胞表型（迁移型m和增殖型p）构建一个完全抛物型的反应-扩散-趋化PDE系统，引入第三个变量v表示细胞外基质（ECM）密度。
• 对迁移细胞建模时采用非线性扩散，并引入两种趋化：胶质粘附性趋化（沿非扩散性ECM梯度移动）和化学排斥趋化（远离增殖细胞）。
• 引入亚细胞受体结合动力学模型，以控制m型与p型之间的表型转换，将细胞内信号传导与宏观细胞行为相联系。
• 采用有限体积法，扩散项使用中心差分，对流项使用迎风格式，并应用最小化中心（MC）限制器进行重构。
• 采用隐-显龙格-库塔（IMEX-RK）格式，对刚性项采用对角隐式时间积分，对流项和反应项则显式处理。
• 时间离散化采用ARK3(2)4L[2]SA L-稳定对角隐式龙格-库塔方法，并利用双共轭梯度稳定化Krylov子空间法求解线性系统。

实验结果

研究问题

• RQ1 与不包含此类排斥的模型相比，迁移细胞对增殖细胞的单向种间排斥如何影响肿瘤侵袭模式？
• RQ2 由亚细胞受体动力学驱动的表型转换在塑造肿瘤细胞的空间分布和侵袭速度方面发挥何种作用？
• RQ3 不同的运动性和转换情景如何影响肿瘤细胞聚集体的形成以及侵袭前缘的整体形态？
• RQ4 所提出的胶质粘附性-排斥模型与一个具有间接化学排斥物产生的对应胶质粘附性-化学趋化模型相比，在肿瘤侵袭动力学方面存在哪些定性差异？
• RQ5 在何种条件下，该模型表现出弱解的全局存在性？这与系统的生物学合理性有何关联？

主要发现

• 该模型证明了简化版本的弱解全局存在性，从而在给定假设下确立了数学上的适定性。
• 数值模拟表明，迁移型与增殖型细胞之间的单向排斥导致明显的空间分离，迁移细胞在远离增殖区域的位置形成侵袭前缘。
• 表型转换动力学显著影响肿瘤形态，较高的转换速率导致更弥散的侵袭前缘并减少细胞聚集。
• 具有直接排斥作用的模型产生更结构化、呈指状的侵袭模式，而具有间接化学排斥物的模型则表现出更弥散且组织性更弱的扩散形态。
• 网格细化研究证实了数值格式的鲁棒性，ECM结构在多个细化等级（8×8至256×256）下均保持稳定，验证了多尺度构建的可靠性。
• 在更高分辨率下引入含噪声的随机ECM场，可在保持数值稳定性和收敛性的同时，实现更符合生物实际的基质异质性。