[论文解读] Models and information-theoretic bounds for nanopore sequencing

Wei Mao, Suhas Diggavi+1 more|arXiv (Cornell University)|May 31, 2017

Nanopore and Nanochannel Transport Studies参考文献 19被引用 4

一句话总结

本文提出了一种纳米孔测序的数学模型，将其建模为具有符号间干扰、删除和噪声的有限状态信道，并推导出其容量的信息论界限。该研究建立了可计算的可靠解码速率下界，用于量化可能DNA序列的不确定性列表大小，从而实现对碱基识别算法的基准测试，并优化DNA存储与长读长测序中的纳米孔设计。

ABSTRACT

Nanopore sequencing is an emerging new technology for sequencing DNA, which can read long fragments of DNA (~50,000 bases) in contrast to most current short-read sequencing technologies which can only read hundreds of bases. While nanopore sequencers can acquire long reads, the high error rates (20%-30%) pose a technical challenge. In a nanopore sequencer, a DNA is migrated through a nanopore and current variations are measured. The DNA sequence is inferred from this observed current pattern using an algorithm called a base-caller. In this paper, we propose a mathematical model for the "channel" from the input DNA sequence to the observed current, and calculate bounds on the information extraction capacity of the nanopore sequencer. This model incorporates impairments like (non-linear) inter-symbol interference, deletions, as well as random response. These information bounds have two-fold application: (1) The decoding rate with a uniform input distribution can be used to calculate the average size of the plausible list of DNA sequences given an observed current trace. This bound can be used to benchmark existing base-calling algorithms, as well as serving a performance objective to design better nanopores. (2) When the nanopore sequencer is used as a reader in a DNA storage system, the storage capacity is quantified by our bounds.

研究动机与目标

• 开发一种物理启发的纳米孔信道数学模型，以捕捉符号间干扰、删除和随机响应特性。
• 推导信道容量的信息论界限，以量化纳米孔测序中最大可靠信息提取速率。
• 提供一个性能度量——基于可能DNA序列的不确定性列表大小——用于基准测试碱基识别算法。
• 通过量化在各种损伤条件下的系统信息容量，实现纳米孔设计的优化。
• 通过表征纳米孔测序仪作为读出机制时的存储容量，支持DNA存储系统的设计。

提出的方法

• 将纳米孔信道建模为具有非线性符号间干扰和同步误差的有限状态马尔可夫信道。
• 将多字母容量公式（Dobrushin公式）推广至同时包含符号间干扰和类似删除的同步误差的情形。
• 利用源自删除信道分析的技术，推导出信道容量的单字母可计算下界。
• 通过每碱基对应采样数的矩生成函数，界定序列重构的概率。
• 应用大偏差理论与大偏差原理，估计从电流轨迹中正确解码DNA序列的概率。
• 引入辅助函数 $ E_a(\gamma) $ 和 $ E_{ab}(\gamma) $，以转移概率和状态分布表示不确定性列表大小的界限。

实验结果

研究问题

• RQ1 在现实损伤（如符号间干扰和删除）下，纳米孔测序的信息提取基本信息论极限是什么？
• RQ2 给定一个观测到的电流轨迹，如何量化可能DNA序列的不确定性列表大小？
• RQ3 对于具有i.i.d.均匀输入序列的纳米孔测序仪，其可靠解码速率的可计算下界是什么？
• RQ4 如何利用推导出的界限来评估和改进碱基识别算法？
• RQ5 当使用纳米孔测序仪作为读出机制时，DNA存储系统的存储容量是多少？

主要发现

• 本文推导出纳米孔信道可靠解码速率的可计算下界，该下界量化了可被可靠区分的不同DNA序列的最大数量。
• 从头测序的不确定性列表大小受 $ \exp(n - m) \cdot \beta_m $ 限制，其中 $ \beta_m $ 是信道状态转移概率和误差指数的函数。
• 所推导的界限依赖于转移矩阵的谱特性以及每碱基采样数分布的矩生成函数。
• 该方法为碱基识别算法提供了一个性能度量：不确定性列表越小，算法的解码能力越强。
• 该界限适用于从头测序和DNA存储系统，其中纳米孔测序仪作为读取信道。
• 数值评估表明，这些界限紧密且可用于比较不同纳米孔设计与碱基识别策略。