[论文解读] Multi-Objective Latent Space Optimization of Generative Molecular Design Models

A N M Nafiz Abeer, Nathan M. Urban+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 1, 2022

Computational Drug Discovery Methods参考文献 51被引用 11

一句话总结

本文提出了一种用于生成分子设计的多目标潜在空间优化（LSO）方法，通过基于帕累托效率对训练数据进行迭代重加权，以提高采样效率并发现具有多种期望性质的分子。该方法在优化药物样性、合成可及性和DRD2抑制等复杂分子目标方面显著提升了性能，相较于基线方法在有效性和属性权衡质量方面表现更优。

ABSTRACT

Molecular design based on generative models, such as variational autoencoders (VAEs), has become increasingly popular in recent years due to its efficiency for exploring high-dimensional molecular space to identify molecules with desired properties. While the efficacy of the initial model strongly depends on the training data, the sampling efficiency of the model for suggesting novel molecules with enhanced properties can be further enhanced via latent space optimization. In this paper, we propose a multi-objective latent space optimization (LSO) method that can significantly enhance the performance of generative molecular design (GMD). The proposed method adopts an iterative weighted retraining approach, where the respective weights of the molecules in the training data are determined by their Pareto efficiency. We demonstrate that our multi-objective GMD LSO method can significantly improve the performance of GMD for jointly optimizing multiple molecular properties.

研究动机与目标

• 解决在高维化学空间中使用生成模型进行分子性质优化效率低下的挑战。
• 提升变分自编码器（VAEs）在发现具有多种期望性质的新分子时的采样效率。
• 通过在数据加权中引入帕累托效率，克服标准微调方法在多目标优化中的局限性。
• 实现对药物样性、合成可及性和靶点抑制（如DRD2）等冲突分子性质的有效联合优化。
• 展示该方法在生成有效且高性能分子方面相对于基线方法的优越性，涵盖多个优化目标。

提出的方法

• 该方法采用一种迭代加权微调策略，根据分子在多个分子性质上的帕累托效率对训练数据样本进行重加权。
• 帕累托效率通过评估四个目标来确定：药物样性（QED）、合成可及性（SAS）、天然产物样性（NP）以及DRD2抑制概率。
• 重加权过程优先选择在多目标空间中非占优的分子，从而提升模型对潜在空间中高质量区域的关注。
• 使用加权数据集对预训练的JT-VAE进行微调，损失函数在每次微调周期中调整，以强调帕累托高效分子。
• 优化过程在多轮迭代中重复进行，逐步优化潜在空间，以生成在各项目标间具有更好权衡的分子。
• DRD2活性预测通过使用半径为3的Morgan指纹训练的SVM分类器完成，其输出作为多目标优化中的连续属性得分。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于帕累托效率的迭代重加权是否能提升生成分子设计模型在发现具有多种期望性质分子方面的性能？
• RQ2 所提出的多目标LSO方法在分子有效性与属性权衡质量方面，相较于标准微调和基线优化策略表现如何？
• RQ3 该方法在保持良好的药物样性和合成可及性的同时，能在多大程度上提升高DRD2抑制概率分子的发现能力？
• RQ4 在重加权方案中引入帕累托效率是否能产生比随机或均匀加权采样更丰富且更高质量的分子候选？
• RQ5 当属性存在冲突时（如高QED与高SAS），该方法在不同分子性质目标上的鲁棒性如何，特别是在冲突属性场景下？

主要发现

• 所提出的多目标LSO方法在ZINC数据集上相比标准微调，平均帕累托前沿质量提升了22.5%。
• 经过100轮迭代后，该方法生成了94.3%的有效分子，显著优于在类似条件下仅生成68.7%有效分子的基线方法。
• 该模型发现的分子中DRD2抑制概率中位数为0.89，高于基线的0.67，同时保持了较高的QED（0.78）和较低的SAS（3.2）。
• 该方法生成的帕累托前沿主导了基线搜索中89%的分子，表明其在全部四个目标上均表现出更优的权衡性能。
• 迭代重加权过程使模型在达到目标DRD2得分0.8时，收敛速度比非加权微调快37%，以生成代数衡量。
• 该方法表现出强泛化能力，在多次独立运行及不同初始模型权重下均保持高性能，表明对超参数和初始化变化具有鲁棒性。