[论文解读] New Insights into Initiation of Colon and Intestinal Cancer: The Significance of Central Stem Cells in the Crypt

Ali Mahdipour Shirayeh, Leili Shahriyari|arXiv (Cornell University)|Oct 9, 2016

Cancer Cells and Metastasis参考文献 42被引用 4

一句话总结

本研究构建了一个四 compartment 的肠道隐窝动力学随机模型，整合了两种干细胞群体——中心干细胞（CeSCs）和边界干细胞（BSCs），以探究结肠癌的起始机制。研究发现，CeSC 突变或处于增殖-放大（TA）或分化（FD）区室的永生细胞具有较高的固定概率（>0.2）及快速克隆扩增，表明 CeSC 是治疗干预以预防肿瘤起始的关键靶点。

ABSTRACT

Rapidly dividing tissues, like intestinal crypts, are frequently chosen to investigate the process of tumor initiation, because of their high rate of mutations. To study the interplay between normal and mutant as well as immortal cells in the human colon or intestinal crypt, we developed a 4-compartmental stochastic model for cell dynamics based on current discoveries. Recent studies of the intestinal crypt have revealed the existence of two stem cell groups. Therefore, our model incorporates two stem cell groups (central stem cells (CeSCs) and border stem cells (BSCs)), plus one compartment for transit amplifying (TA) cells and one compartment of fully differentiated (FD) cells. However, it can be easily modified to have only one stem cell group. We find that the worst-case scenario occurs when CeSCs are mutated, or an immortal cell arises in the TA or FD compartments. The probability that the progeny of a single advantageous CeSC mutant will take over the entire crypt is more than $0.2$, and one immortal cell always causes all FD cells to become immortals.Moreover, when CeSCs are either mutants or wild-type (w.t.) individuals, their progeny will take over the entire crypt in less than 100 days if there is no immortal cell. Unexpectedly, if the CeSCs are wild-type, then non-immortal mutants with higher fitness are washed out faster than those with lower fitness. Therefore, we suggest one potential treatment for colon cancer might be replacing or altering the CeSCs with the normal stem cells.

研究动机与目标

• 理解中心干细胞（CeSCs）和边界干细胞（BSCs）在结肠癌和肠癌起始中的作用。
• 模拟突变细胞和永生细胞在隐窝细胞层级结构中的扩增动力学。
• 确定源自不同区室的单个突变细胞的固定概率及固定时间。
• 评估野生型 CeSC 对突变或永生细胞群体扩增的抑制潜力。
• 为靶向 CeSC 的治疗策略提供预防肿瘤发展的理论框架。

提出的方法

• 构建了一个四区室随机模型：中心干细胞（CeSCs）、边界干细胞（BSCs）、增殖-放大（TA）细胞和完全分化（FD）细胞。
• 模型基于小鼠隐窝实验数据，整合了细胞分裂、分化、迁移（从 BSCs 到 CeSCs）以及细胞死亡速率。
• 为突变细胞分配相对于野生型的适应度值（r1），永生细胞则建模为死亡率为零。
• 采用 Moran 过程模拟离散时间步长下的随机细胞动力学，假设细胞周期为 1 天，时间单位转换为天。
• 通过 100 次运行的蒙特卡洛模拟估算固定概率和固定时间，重复五次以计算均值与标准差。
• 通过重现小鼠肠道隐窝中的已知实验动力学对模型进行验证，并在类似假设下扩展至人类隐窝。

实验结果

研究问题

• RQ1 源自中心干细胞区室的单个突变细胞的固定概率是多少？其如何依赖于突变适应度？
• RQ2 TA 或 FD 区室中永生细胞的存在如何影响整个隐窝被克隆取代的可能性？
• RQ3 当 CeSC 为野生型时，能否有效抑制非永生或有利突变细胞的扩增？
• RQ4 单个突变中心干细胞的后代在多长时间内可主导整个隐窝？其随对称分裂概率的变化如何？
• RQ5 从边界干细胞向中心干细胞的迁移如何影响突变细胞在隐窝中的存活与传播？

主要发现

• 中心干细胞中单个有利突变（如 APC-/-）的固定概率超过 0.2，表明其具有高概率发生克隆扩增。
• 若 TA 或 FD 区室中存在单个永生细胞，则其必然导致所有 FD 细胞被永生细胞完全取代。
• 当 CeSC 为野生型时，适应度更高的非永生突变体反而比适应度较低的突变体被更快清除，与直觉相反。
• 单个野生型 CeSC 的后代在两个月内以 0.27 的概率清除 P53 R175H 突变体。
• 至少需要两个野生型 CeSC 才能完全从隐窝中消除 APC-/- 突变体。
• 若无永生细胞存在，单个突变 CeSC 的固定时间少于 100 天；不利突变体（如 P53 R175H）的固定过程更快，而有利突变体（如 APC-/-）则缓慢扩增（>50 天）。