[论文解读] Non-genetic variability: survival strategy or nuisance?

Ethan Levien, Jiseon Min+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 12, 2020

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 58被引用 14

一句话总结

本文综述了同源微生物群体中非遗传性表型可变性对种群动态的影响，区分了可变性作为进化生存策略（如通过持续细胞或双稳态基因网络实现的赌注对冲）与作为有害干扰的两种角色。文章强调，可变性对适应度的影响（如生长速率或分裂时间）在很大程度上取决于模型假设，特别是细胞特征与适应度之间的函数关系，并呼吁建立理论与实验相结合的框架，以解决情境依赖性效应。

ABSTRACT

The observation that phenotypic variability is ubiquitous in isogenic populations has led to a multitude of experimental and theoretical studies seeking to probe the causes and consequences of this variability. Whether it be in the context of antibiotic treatments or exponential growth in constant environments, non-genetic variability has shown to have significant effects on population dynamics. Here, we review research that elucidates the relationship between cell-to-cell variability and population dynamics. After summarizing the relevant experimental observations, we discuss models of bet-hedging and phenotypic switching. In the context of these models, we discuss how switching between phenotypes at the single-cell level can help populations survive in uncertain environments. Next, we review more fine-grained models of phenotypic variability where the relationship between single-cell growth rates, generation times and cell sizes is explicitly considered. Variability in these traits can have significant effects on the population dynamics, even in a constant environment. We show how these effects can be highly sensitive to the underlying model assumptions. We close by discussing a number of open questions, such as how environmental and intrinsic variability interact and what the role of non-genetic variability in evolutionary dynamics is.

研究动机与目标

• 澄清同源群体中的非遗传表型可变性是否为进化适应，还是随机过程的副产物。
• 研究单细胞水平的生长速率、分裂时间与细胞大小的可变性如何影响恒定环境中的种群适应度。
• 评估表型转换与赌注对冲策略在环境不确定性下提升种群生存能力的作用。
• 强调种群动态对细胞特征与适应度关系模型假设的敏感性。
• 识别内在与环境可变性相互作用，以及非遗传多样性在进化中作用的开放性问题。

提出的方法

• 综述微流控谱系追踪与单细胞测量的实验数据，以量化生长速率、世代时间与细胞大小的可变性。
• 分析在波动环境中赌注对冲与表型转换的数学模型，包括将凯利赌博模型应用于微生物适应度的分析。
• 使用粗粒度模型研究表型状态切换对种群水平的影响，尤其关注抗生素耐受性与乳糖代谢中的表现。
• 研究精细粒度模型，明确将单细胞生长动力学与种群适应度关联，重点关注凸或凹适应度函数。
• 评估分裂过程中蛋白质不对称分配对种群生长的影响，取决于适应度对蛋白质浓度的功能依赖性。
• 提出未来研究应将理论与实验设计相结合，利用谱系树与时间序列数据验证模型预测。

实验结果

研究问题

• RQ1 在何种条件下，非遗传可变性能在波动环境中提升种群适应度，又在何种条件下会降低适应度？
• RQ2 在恒定环境中，单细胞生长速率的波动如何影响种群的长期动态？
• RQ3 什么决定了蛋白质不对称分离对种群生长是有利还是有害的？
• RQ4 不同来源的表型可变性（如随机基因表达、不对称分裂或环境噪声）如何相互作用以塑造种群适应度？
• RQ5 进化选择能否优化表型切换速率以最大化长期种群增长？若能，其前提条件是什么？

主要发现

• 非遗传可变性（如生长速率）的变异系数（CV）在大肠杆菌中可低至0.06，而在沙门氏菌中可高达0.6，表明其具有情境依赖性。
• 大肠杆菌中的持续细胞在抗生素暴露前即随机出现，表明这种可变性并非对压力的响应，而是一种预先存在的赌注对冲策略。
• 在恒定环境中，生长速率可变性对种群适应度的影响取决于适应度函数相对于基础蛋白浓度的凸性或凹性。
• 蛋白质的不对称分离可导致谱系特异性衰老与适应度差异，其对种群生长的净效应高度依赖于适应度-蛋白浓度关系的形状。
• 表型切换模型表明存在最优切换速率，且可基于随机控制与凯利赌博理论推导得出，尽管连续生长模型引入了技术复杂性。
• 理论模型表明，同一可变性在某一性状（如世代时间）中可能有益，而在另一性状（如生长速率）中可能有害，凸显了情境特异性建模的必要性。