[论文解读] Predicting Cellular Responses with Variational Causal Inference and Refined Relational Information

Yulun Wu, Robert A. Barton+6 more|arXiv (Cornell University)|Sep 30, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用 6

一句话总结

本文提出 graphVCI，一种变分贝叶斯因果推断框架，将基因调控网络（GRNs）与图神经网络相结合，用于预测单细胞在反事实扰动下的基因表达。通过在预训练过程中采用邻接矩阵更新技术优化GRNs，该模型提升了预测性能并捕捉了具有生物学意义的基因关系，在预测基因和化学扰动下的细胞响应方面优于最先进方法。

ABSTRACT

Predicting the responses of a cell under perturbations may bring important benefits to drug discovery and personalized therapeutics. In this work, we propose a novel graph variational Bayesian causal inference framework to predict a cell's gene expressions under counterfactual perturbations (perturbations that this cell did not factually receive), leveraging information representing biological knowledge in the form of gene regulatory networks (GRNs) to aid individualized cellular response predictions. Aiming at a data-adaptive GRN, we also developed an adjacency matrix updating technique for graph convolutional networks and used it to refine GRNs during pre-training, which generated more insights on gene relations and enhanced model performance. Additionally, we propose a robust estimator within our framework for the asymptotically efficient estimation of marginal perturbation effect, which is yet to be carried out in previous works. With extensive experiments, we exhibited the advantage of our approach over state-of-the-art deep learning models for individual response prediction.

研究动机与目标

• 开发一种深度学习框架，利用反事实推理预测个体细胞对扰动的响应。
• 通过使用数据自适应的邻接矩阵更新技术优化图卷积网络中的基因调控网络（GRNs），以提升模型性能。
• 实现在单细胞数据中对边际扰动效应的稳健且渐近高效的估计。
• 将GRNs中的生物学知识整合到变分贝叶斯因果推断框架中，以实现更准确且可解释的预测。
• 通过将优化后的GRNs与已知转录因子靶标进行比较，验证学习到的基因关系的生物学相关性。

提出的方法

• 提出一种图变分因果推断（graphVCI）框架，结合变分贝叶斯推断与图神经网络，以建模扰动下的反事实基因表达。
• 引入一种用于GCN的邻接矩阵更新技术，通过在预训练过程中学习更相关的基因-基因关系，对源自ATAC-seq数据的初始GRNs进行优化。
• 在解码聚合器中采用关键依赖注意力机制，以稳定训练并提升各次运行的性能。
• 推导出一个变分下界，将GRNs中的关系信息整合到模型优化过程中。
• 将优化后GRN的边权重用作基因调控相互作用的概率估计，并与已知转录因子靶标数据库ChEA进行验证。
• 采用早停策略和消融研究，评估GRN优化对模型收敛性和预测准确性的贡献。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于图的变分贝叶斯因果推断模型能否提升对单细胞基因表达在反事实扰动下的个性化预测？
• RQ2 通过使用数据自适应的邻接矩阵更新技术优化初始GRN，是否能提升模型性能与生物学相关性？
• RQ3 在存在噪声或不完整GRNs的情况下，注意力机制的选择（关键依赖 vs. 关键无关）如何影响模型的稳定性和性能？
• RQ4 由优化GRN学习到的边在多大程度上与生物数据库中已知的转录因子-靶标相互作用一致？
• RQ5 该模型能否实现渐近高效的边际扰动效应估计，这一能力在先前工作中尚不具备？

主要发现

• 通过邻接矩阵更新技术生成的优化GRN，显著提升了在Marson数据集中所有基因及差异表达基因上的模型收敛速度与预测性能。
• 采用关键依赖注意力机制的graphVCI在多次运行中均表现出稳定性能，即使在超参数ω₁远高于基线VCI模型的情况下亦然。
• 与基于相关性的基线GRN相比，优化GRN在识别已知转录因子靶标（STAT1和IRF1）方面表现出更高精度，尤其在高精度区域。
• 精确率-召回率曲线显示，优化GRN在从ChEA数据库中识别真实调控相互作用方面优于基因-基因相关性基准。
• 该模型成功重建了CRISPRa实验中基因表达变化的方向与幅度，对CD8+ T细胞中MAP4K1和GATA3过表达的真实分布拟合良好。
• 消融研究证实，GRN优化显著提升了模型性能，尤其在使用关键无关注意力机制时，表明模型鲁棒性依赖于GRN质量。