[论文解读] Predicting molecular phenotypes from histopathology images: a transcriptome-wide expression-morphology analysis in breast cancer

Yinxi Wang, Kimmo Kartasalo+5 more|arXiv (Cornell University)|Sep 18, 2020

AI in cancer detection参考文献 24被引用 6

一句话总结

本研究在乳腺癌中首次提出一种转录组范围的表达-形态学（EMO）分析，利用深度学习从苏木精和伊红（HE）染色的全切片图像（WSIs）预测基因表达。该方法对17,695个基因中的52.75%实现了显著的预测精度，外部数据复制率达90%，并在76个检测基因中77.6%的基因验证了空间表达模式，从而实现了从形态学出发对肿瘤异质性的可扩展推断。

ABSTRACT

Molecular phenotyping is central in cancer precision medicine, but remains costly and standard methods only provide a tumour average profile. Microscopic morphological patterns observable in histopathology sections from tumours are determined by the underlying molecular phenotype and associated with clinical factors. The relationship between morphology and molecular phenotype has a potential to be exploited for prediction of the molecular phenotype from the morphology visible in histopathology images. We report the first transcriptome-wide Expression-MOrphology (EMO) analysis in breast cancer, where gene-specific models were optimised and validated for prediction of mRNA expression both as a tumour average and in spatially resolved manner. Individual deep convolutional neural networks (CNNs) were optimised to predict the expression of 17,695 genes from hematoxylin and eosin (HE) stained whole slide images (WSIs). Predictions for 9,334 (52.75%) genes were significantly associated with RNA-sequencing estimates (FDR adjusted p-value < 0.05). 1,011 of the genes were brought forward for validation, with 876 (87%) and 908 (90%) successfully replicated in internal and external test data, respectively. Predicted spatial intra-tumour variabilities in expression were validated in 76 genes, out of which 59 (77.6%) had a significant association (FDR adjusted p-value < 0.05) with spatial transcriptomics estimates. These results suggest that the proposed methodology can be applied to predict both tumour average gene expression and intra-tumour spatial expression directly from morphology, thus providing a scalable approach to characterise intra-tumour heterogeneity.

研究动机与目标

• 开发一种无需基因组数据即可从组织病理学图像预测分子表型的方法。
• 实现从苏木精和伊红（HE）染色的全切片图像（WSIs）进行转录组范围的基因表达水平预测。
• 评估预测基因表达在肿瘤平均值和空间解析上下文中的准确性。
• 利用独立的RNA测序和空间转录组数据验证预测结果。
• 建立一种仅基于组织学形态即可对肿瘤内异质性进行可扩展表征的方法。

提出的方法

• 训练单个深度卷积神经网络（CNN）以从HE染色的全切片图像（WSIs）预测17,695个基因的mRNA表达水平。
• 利用RNA测序（RNA-seq）的转录组数据对基因特异性模型进行优化和验证。
• 采用错误发现率（FDR）校正的p值评估预测关联与RNA-seq估计值之间的统计显著性。
• 利用76个基因的空间转录组数据验证空间解析的表达预测。
• 使用内部和外部测试集评估模型的泛化能力和可重复性。
• 采用转录组范围的方法，系统分析整个基因组范围内组织学形态与基因表达之间的关系。

实验结果

研究问题

• RQ1 在HE染色全切片图像上进行训练的深度学习模型，能否预测乳腺癌中转录组中较大比例的平均表达水平？
• RQ2 从组织学预测的基因表达模式在多大程度上能反映空间转录组测量的肿瘤内空间异质性？
• RQ3 预测结果在独立的内部和外部测试队列中具有多高的可重复性？
• RQ4 在多个验证数据集中，哪些基因显示出预测与实际mRNA表达水平之间的显著关联？
• RQ5 常规HE染色切片中的形态学是否可作为乳腺癌中分子表型的可靠代理？

主要发现

• 在17,695个基因中，52.75%（9,334个基因）的预测表达与RNA-seq估计值之间存在统计显著关联（FDR校正p < 0.05）。
• 在1,011个选中用于验证的基因中，876个（87%）在内部测试集中成功复制，908个（90%）在外部测试集中成功复制。
• 在空间表达预测中，76个基因中有59个（77.6%）与空间转录组估计值存在显著关联（FDR校正p < 0.05）。
• 该方法成功地直接从组织病理学图像预测了肿瘤平均值和空间解析的基因表达模式。
• 结果表明，HE染色切片中的形态学特征包含足够信息，可用于推断转录组范围内的复杂分子表型。
• 该方法为精准肿瘤学中表征肿瘤异质性提供了一种可扩展、成本效益高的直接基因组分析替代方案。