[论文解读] Reaction profiles for quantum chemistry-computed [3 + 2] cycloaddition reactions

Thijs Stuyver, Kjell Jorner+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 12, 2022

Click Chemistry and Applications被引用 5

一句话总结

本研究提出了一种基于B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP水平的高通量计算工作流程，对超过5,200个[3+2]环加成反应的反应能级进行了计算，涵盖在生理条件下具有合成和生物相关性的双极体。该数据集提供了活化能和反应吉布斯自由能，可用于筛选新型生物正交点击反应，并支持反应性预测的机器学习模型开发。

ABSTRACT

Bio-orthogonal click chemistry based on [3 + 2] dipolar cycloadditions has had a profound impact on the field of biochemistry and significant effort has been devoted to identify promising new candidate reactions for this purpose. To gauge whether a prospective reaction could be a suitable bio-orthogonal click reaction, information about both on- and off-target activation and reaction energies is highly valuable. Here, we use an automated workflow, based on the autodE program, to compute over 5000 reaction profiles for [3 + 2] cycloadditions involving both synthetic dipolarophiles and a set of biologically-inspired structural motifs. Based on a succinct benchmarking study, the B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP level of theory was selected for the DFT calculations, and standard conditions and an (aqueous) SMD model were imposed to mimic physiological conditions. We believe that this data, as well as the presented workflow for high-throughput reaction profile computation, will be useful to screen for new bio-orthogonal reactions, as well as for the development of novel machine learning models for the prediction of chemical reactivity more broadly.

研究动机与目标

• 识别具有合适动力学和热力学性质、适用于活体内应用的新型生物正交[3+2]环加成反应。
• 开发一种可扩展、自动化的高通量计算工作流程，用于完整反应能级（包括过渡态和吉布斯自由能）的计算。
• 对B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP这一DFT理论水平进行基准测试与验证，以准确预测环加成反应中的活化能和反应能。
• 通过包含12种生物启发的双极体，评估目标反应（合成）和非目标反应（生物分子类似物）的反应性。
• 生成一个公开可用的高质量数据集，包含三维优化几何结构、活化能和反应吉布斯自由能，用于反应性建模和机器学习训练。

提出的方法

• 采用基于autodE Python包的自动化工作流程，从SMILES字符串生成并计算反应能级，与Gaussian16集成进行DFT计算。
• 构建了包含烯丙基、丙炔基-累积二烯基以及环状骨架并带有多种取代基的1,3-偶极子与双极体的组合库。
• 在与实验数据和参考数据进行基准测试后，选定B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP作为理论水平，兼顾准确度与计算成本。
• 通过SMD连续相模型模拟溶剂效应，以水作为溶剂来模拟生理条件。
• 实施了构象选择策略，以确保反应能级计算中使用的是具有反应活性的几何构型，从而提高活化能预测的准确性。
• 从初始的5,974对SMILES字符串中成功计算了5,271个反应的反应能级，其中包括2,500多个与生物分子片段的非目标反应。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪种DFT理论水平在预测[3+2]环加成反应中活化能和反应吉布斯自由能时，能实现准确度与计算成本的最佳平衡？
• RQ2 在生理条件下，活化能和反应吉布斯自由能在涵盖广泛化学空间的偶极-双极体对中如何分布？
• RQ3 与生物相关结构片段（如胍基、咪唑）发生非目标反应的程度如何，这在多大程度上会损害候选点击反应的生物正交性？
• RQ4 计算得到的活化能与反应能之间相关性如何？该相关性是否支持本系统中的Bell-Evans-Polanyi原理？
• RQ5 在反应能级计算中引入活性构象选择，是否能显著提高计算反应能垒的准确性？

主要发现

• B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP理论水平被确定为最优，与参考数据和实验数据具有强相关性，所有计算均采用该水平。
• 数据集包含5,271个计算得到的反应能级，活化吉布斯自由能（G‡）范围为10至60 kcal/mol，反应吉布斯自由能（Gr）范围为-40至+40 kcal/mol，显示出显著的化学多样性。
• 观察到活化能与反应能之间存在强相关性（R² = 0.71），与Bell-Evans-Polanyi原理一致。
• 对与生物分子片段（如胍基、咪唑）的非目标反应性进行了量化，揭示了可能限制生物正交性的副反应。
• 在反应能级计算中引入构象选择，显著降低了对空间位阻较大的偶极子的活化能预测误差。
• 该数据集展示了广泛的反应性分布，活化能G‡的标准偏差为9.8 kcal/mol，反应吉布斯自由能Gr的标准偏差为21.6 kcal/mol，表明对化学空间具有广泛覆盖。