[论文解读] Revisiting the Training of Logic Models of Protein Signaling Networks with a Formal Approach based on Answer Set Programming

Santiago Videla, Carito Guziołowski+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 2, 2012

Logic, Reasoning, and Knowledge参考文献 20被引用 12

一句话总结

本文提出一种基于答案集编程（ASP）的形式化方法，用于训练蛋白质信号转导网络的布尔逻辑模型，以替代CellNOpt中的启发式优化方法，采用声明式、完整搜索策略，确保全局最优。ASP在计算时间上相比CellNOpt最高提升5个数量级，同时找到所有最优模型，在模拟磷酸化蛋白质组学数据上展现出更优的效率、可扩展性和完备性。

ABSTRACT

A fundamental question in systems biology is the construction and training to data of mathematical models. Logic formalisms have become very popular to model signaling networks because their simplicity allows us to model large systems encompassing hundreds of proteins. An approach to train (Boolean) logic models to high-throughput phospho-proteomics data was recently introduced and solved using optimization heuristics based on stochastic methods. Here we demonstrate how this problem can be solved using Answer Set Programming (ASP), a declarative problem solving paradigm, in which a problem is encoded as a logical program such that its answer sets represent solutions to the problem. ASP has significant improvements over heuristic methods in terms of efficiency and scalability, it guarantees global optimality of solutions as well as provides a complete set of solutions. We illustrate the application of ASP with in silico cases based on realistic networks and data.

研究动机与目标

• 为解决基于启发式方法训练蛋白质信号转导网络布尔逻辑模型时缺乏全局最优性和可扩展性差的问题。
• 用形式化、声明式的方法替代CellNOpt中的随机优化，确保对解空间的完整探索。
• 评估答案集编程（ASP）在寻找基于磷酸化蛋白质组学数据训练的信号转导网络所有全局最优逻辑模型方面的性能。
• 在真实模拟基准测试中，对比ASP与CellNOpt的遗传算法在效率、完备性和准确性方面的表现。
• 探讨完整最优模型集合的生物学相关性以及次优解空间的拓扑结构。

提出的方法

• 将基于高通量磷酸化蛋白质组学数据训练布尔逻辑模型的优化问题，编码为答案集编程（ASP）中的逻辑程序。
• ASP基于先验知识网络（PKNs）、实验观测结果和逻辑一致性，编码约束条件，以表示所有有效的模型配置。
• ASP求解器计算所有答案集，对应于满足数据和先验知识的所有全局最优逻辑模型。
• 该方法使用最先进的开源ASP求解器（如clingo）高效处理复杂约束和多目标优化。
• 使用从肝细胞信号转导网络生成的240个模拟数据集及模拟磷酸化蛋白质组学测量结果，对方法进行基准测试。
• 通过比较ASP的完整解集与CellNOpt的随机结果，在不同网络规模和数据复杂度下评估解的完备性和计算时间。

实验结果

研究问题

• RQ1 像ASP这样的形式化、声明式方法是否能在训练蛋白质信号转导网络逻辑模型方面优于启发式优化？
• RQ2 与随机方法相比，ASP在识别所有最小模型时，其全局最优性和完备性程度如何？
• RQ3 与CellNOpt相比，ASP的计算时间如何随数据规模和网络复杂度的增加而变化？
• RQ4 随着解空间复杂度的增加，像CellNOpt这样的随机方法在多大程度上会失败而无法恢复所有最优模型？
• RQ5 与仅依赖单一最佳得分模型相比，探索完整最优模型集合在生物学上具有何种相关性？

主要发现

• 在240个模拟实验中的202例（84%）中，ASP找到了所有全局最优模型，而CellNOpt在53%的案例中未能恢复所有最优解，尤其在存在超过四个最优模型时表现更差。
• 在仅存在一个最小模型的情况下，CellNOpt在95%的运行中成功恢复了该模型，但随着最优解数量的增加，性能显著下降。
• ASP的计算时间在0.02至0.15秒之间，而CellNOpt则需43分钟至2.7小时，显示出5个数量级的性能优势。
• ASP通过在完整解空间上进行推理，保证了全局最优性，而CellNOpt由于依赖随机搜索，缺乏此类保证。
• 结果表明，与启发式方法相比，ASP在训练信号转导网络逻辑模型方面更具效率和可靠性。
• 本研究表明，探索完整最优模型集合可能比依赖单一最佳模型提供更具生物学意义的洞见。