[论文解读] Rigid Protein-Protein Docking via Equivariant Elliptic-Paraboloid Interface Prediction

Ziyang Yu, Wenbing Huang+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 17, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 5

一句话总结

ElliDock 预测两个蛋白的椭圆抛物面结合界面，并通过拟合这些界面来计算对接，同时确保 SE(3) 等变性并减少立体冲突。它实现了快速推断并具有有竞争力的准确性，尤其是在抗体-抗原对接方面。

ABSTRACT

The study of rigid protein-protein docking plays an essential role in a variety of tasks such as drug design and protein engineering. Recently, several learning-based methods have been proposed for the task, exhibiting much faster docking speed than those computational methods. In this paper, we propose a novel learning-based method called ElliDock, which predicts an elliptic paraboloid to represent the protein-protein docking interface. To be specific, our model estimates elliptic paraboloid interfaces for the two input proteins respectively, and obtains the roto-translation transformation for docking by making two interfaces coincide. By its design, ElliDock is independently equivariant with respect to arbitrary rotations/translations of the proteins, which is an indispensable property to ensure the generalization of the docking process. Experimental evaluations show that ElliDock achieves the fastest inference time among all compared methods and is strongly competitive with current state-of-the-art learning-based models such as DiffDock-PP and Multimer particularly for antibody-antigen docking.

研究动机与目标

• 促进快速且具有普适性的刚性蛋白-蛋白对接，超越局部点云对齐。
• 开发一个全局的、SE(3) 等变框架，预测并对齐结合界面。
• 通过将界面约束在受体和配体的非重叠区域来减少立体冲突。
• 提供一个对任意输入姿态鲁棒的对接流程，并实现与最先进方法相当的准确性。

提出的方法

• 将蛋白建模为带有 SE(3) 不变特征和三维坐标的残基图。
• 使用 EPIT，一种成对的 SE(3)-等变图神经网络，捕获整个全局信息下的蛋白内在和蛋白间相互作用。
• 为每个蛋白预测一对椭圆抛物面 (A,b,c)，用来建模结合界面，使用 SE(3)-等变转换。
• 通过变换配体使其抛物面与受体抛物面对齐来计算对接，其中包括一个旋转细化步骤。
• 通过结合损失项进行训练：界面拟合 (L_fit)、重叠 (L_overlap)、旋转细化 (L_ref) 和对接误差 (L_dock) 。
• 强制独立等变性，使对接在任意输入姿态下仍然有效。

实验结果

研究问题

• RQ1 全局的、基于界面的表示是否能够在不依赖局部点云对齐的情况下实现鲁棒的 SE(3)-等变对接？
• RQ2 椭圆抛物面界面是否提供稳定且无碰撞的机制来计算未结合蛋白之间的刚性对接？
• RQ3 ElliDock 在标准对接基准和抗体-抗原复合物上的精度与速度相较于最先进方法如何？
• RQ4 单独训练目标（L_fit、L_overlap、L_ref）对对接质量有什么影响？

主要发现

CRMSD (median)	IRMSD (median)	DockQ (median)	Inference time
12.995	11.134	0.037	36.7

• ElliDock 在所测试基准上实现了最快的推断时间，超过对比方法。
• 在 DB5.5 测试集上，ElliDock 实现 CRMSD 中位数 12.995，IRMSD 中位数 11.134，DockQ 中位数 0.037，推断时间 36.7。
• 在 SAbDab 测试集上，ElliDock 实现 CRMSD 11.541（中位数），IRMSD 11.319（中位数），DockQ 0.054（中位数），推断时间 91.2。
• ElliDock 在 DB5.5 和 SAbDab 的 CRMSD/IRMSD 上超越 EquiDock 和 DiffDock-PP，并在多种情景中与 Multimer 和 Alphafold-Multimer 竞争。
• 旋转细化（${L}_{ref}$）和界面拟合损失（${L}_{fit}$）显著提高 IRMSD 和对接质量。
• ElliDock 通过在标准形式下将配体和受体分离来减少立体冲突，提升对接复合物的物理合法性。