[论文解读] Scalable HPC and AI Infrastructure for COVID-19 Therapeutics

Hyungro Lee, André Merzky+16 more|arXiv (Cornell University)|Oct 20, 2020

Scientific Computing and Data Management参考文献 19被引用 6

一句话总结

本文提出了一套可扩展的高性能计算（HPC）与人工智能（AI）基础设施，整合了基于物理的模拟、机器学习以及增强采样方法，以加速针对SARS-CoV-2的计算机模拟药物发现。该框架利用美国和欧洲的多Petaflop HPC平台，实现了对超过42亿个分子的筛选，鉴定出1,000多个经实验验证的活性化合物，并推动数十个化合物进入临床前测试。

ABSTRACT

COVID-19 has claimed more 1 million lives and resulted in over 40 million infections. There is an urgent need to identify drugs that can inhibit SARS-CoV-2. In response, the DOE recently established the Medical Therapeutics project as part of the National Virtual Biotechnology Laboratory, and tasked it with creating the computational infrastructure and methods necessary to advance therapeutics development. We discuss innovations in computational infrastructure and methods that are accelerating and advancing drug design. Specifically, we describe several methods that integrate artificial intelligence and simulation-based approaches, and the design of computational infrastructure to support these methods at scale. We discuss their implementation and characterize their performance, and highlight science advances that these capabilities have enabled.

研究动机与目标

• 应对抗击COVID-19过程中对快速、大规模计算机模拟药物发现的迫切需求。
• 克服在巨大化学空间（约10^68种化合物）中探索可行药物候选物的计算不可行性。
• 开发一种可扩展的异构HPC与AI基础设施，以支持药物发现中的多尺度、多方法工作流。
• 整合基于物理的模拟与机器学习，以提高先导化合物筛选的准确性和效率。
• 实现在国家和国际超算设施之间的持续、任务导向型计算活动。

提出的方法

• 采用集合对接方法，评估配体在SARS-CoV-2蛋白靶标多种构象状态下的结合情况。
• 使用粗粒度（ESMACS-CG）和细粒度（ESMACS-FG）自由能估算方法，以优化结合亲和力预测。
• 整合基于机器学习的增强采样方法，以加速构象采样并提高结合能计算的准确性。
• 应用TIES（增强采样下的热力学积分）方法，通过计算19种化合物转化过程中的相对结合自由能变化（ΔΔG），实现先导化合物优化。
• 利用RADICAL-Cybertools中间件，在TACC Frontera、ANL Theta、ORNL Summit、LRZ SuperMUC-NG等平台之间编排异构、多平台工作流。
• 结合抽象化与高性能计算工作负载，以大规模管理基于MPI的模拟和AI推理。

实验结果

研究问题

• RQ1 HPC与AI如何整合以在大规模上加速SARS-CoV-2治疗药物的发现？
• RQ2 支持药物发现中多样化、异构且高吞吐量工作流的计算基础设施需要具备哪些特性？
• RQ3 机器学习代理在多大程度上可以提高基于物理的自由能计算在虚拟筛选中的效率？
• RQ4 多尺度模拟方法（如ESMACS、TIES）在识别和优化SARS-CoV-2靶标的高亲和力配体方面效果如何？
• RQ5 统一且可扩展的基础设施是否能够实现在多个国际HPC平台上的持续、任务驱动型计算活动？

主要发现

• 该基础设施实现了对超过42亿个分子在十余种SARS-CoV-2药物靶标上的筛选。
• 超过1,000种化合物被鉴定并经实验验证，其中数十种已进入高级测试阶段。
• 该计算活动在异构HPC平台（包括TACC Frontera、ANL Theta、ORNL Summit和LRZ SuperMUC-NG）上消耗了数百万节点小时。
• ESMACS-FG在有效筛选高亲和力结合物方面表现良好，化合物1625表现出强结合亲和力，其结果经对接和自由能计算双重验证。
• TIES分析显示，在19种化合物转化中，12种导致不利的结合亲和力变化（ΔΔG > +1 kcal/mol），而7种无显著变化。
• 对接评分（ChemGauss4）与ESMACS-FG结合自由能之间的总体相关性较低，但ESMACS-FG成功筛选出高亲和力化合物，证明其作为高精度筛选工具的有效性。