[论文解读] ShEPhERD: Diffusing shape, electrostatics, and pharmacophores for bioisosteric drug design

Keir Adams, Kento Abeywardane+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 22, 2024

Computational Drug Discovery Methods被引用 6

一句话总结

ShEPhERD 是一个 SE(3)-等变扩散模型，能够联合去噪/生成 3D 分子图及其相互作用特征（形状、ESP、药效团），以实现生物等位药设计任务。它实现了对相互作用有感知的配体设计，而无需定位到特定蛋白质。

ABSTRACT

Engineering molecules to exhibit precise 3D intermolecular interactions with their environment forms the basis of chemical design. In ligand-based drug design, bioisosteric analogues of known bioactive hits are often identified by virtually screening chemical libraries with shape, electrostatic, and pharmacophore similarity scoring functions. We instead hypothesize that a generative model which learns the joint distribution over 3D molecular structures and their interaction profiles may facilitate 3D interaction-aware chemical design. We specifically design ShEPhERD, an SE(3)-equivariant diffusion model which jointly diffuses/denoises 3D molecular graphs and representations of their shapes, electrostatic potential surfaces, and (directional) pharmacophores to/from Gaussian noise. Inspired by traditional ligand discovery, we compose 3D similarity scoring functions to assess ShEPhERD's ability to conditionally generate novel molecules with desired interaction profiles. We demonstrate ShEPhERD's potential for impact via exemplary drug design tasks including natural product ligand hopping, protein-blind bioactive hit diversification, and bioisosteric fragment merging.

研究动机与目标

• 激发用于生物等位药发现的 3D 相互作用感知分子设计。
• 开发一个联合扩散模型，能够同时处理 3D 结构和相互作用特征。
• 通过修补（inpainting）实现对特定相互作用特征的条件生成。
• 展示在天然产物配体跳跃、活性位点多样化和片段并合方面的应用。

提出的方法

• 为形状、ESP 和定向药效团定义明确的点云表示，便于 SE(3)-等变扩散。
• 给出一个联合 DDPM，用于去噪/生成 3D 分子图及其相互作用特征（形状、ESP、药效团）。
• 使用 SE(3)-等变神经网络（EquiformerV2/E3NN）对异质表示进行编码/解码。
• 使用修补来从定向的相互作用特征中采样受条件约束的分子。
• 开发用于自一致性和目标特征条件化的 3D 相似性评分函数，以引导生成。
• 在药物样数据集上进行训练，并评估无条件与有条件生成，包括配体跳跃和生物等位药片段并合。

实验结果

研究问题

• RQ1 一个联合扩散模型是否能够在保持对称性的前提下，同时生成具有形状、静电性和药效团特征的 3D 分子？
• RQ2 相互作用特征是否能引导生成，使得生成的分子在几何弛豫后与目标相互作用模式具有高度相似性？
• RQ3 在相互作用特征条件下的修补是否能够在没有蛋白靶标信息的情况下实现生物等位药配体跳跃、活性位点多样化和片段并合？
• RQ4 形状、ESP 和药效团相似性如何反映生成分子的自一致性和条件化质量？

主要发现

• ShEPhERD 能够联合生成 3D 分子及其相互作用特征，并在生成结构与特征之间实现高度自一致性。
• 生成的分子与目标相互作用特征相比随机分子呈现出更高的相似性，并在几何弛豫后保持稳定。
• 通过修补进行的条件生成可以基于特定形状、ESP 或药效团，生成多样且相互作用一致的分子。
• 该模型在无上下文信息的设置中支持配体跳跃、生物活性命中项的多样化，以及生物等位药片段并合。
• 在大型药物样数据集上训练的实验显示出实际的 3D 相互作用感知设计能力，用于生物等位药设计任务。