[论文解读] SkipGNN: Predicting Molecular Interactions with Skip-Graph Networks

Kexin Huang, Cao Xiao+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 30, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 57被引用 6

一句话总结

SkipGNN 是一种图神经网络，通过一种新颖的跳跃图构建方式，将直接相似性和二阶（跳跃）相似性整合到原始网络中进行迭代融合，从而提升分子相互作用预测性能。它在药物-药物、药物-靶点、蛋白质-蛋白质以及基因-疾病相互作用网络上均达到最先进水平，尤其在噪声大和数据不完整的情况下表现卓越。

ABSTRACT

Molecular interaction networks are powerful resources for the discovery. They are increasingly used with machine learning methods to predict biologically meaningful interactions. While deep learning on graphs has dramatically advanced the prediction prowess, current graph neural network (GNN) methods are optimized for prediction on the basis of direct similarity between interacting nodes. In biological networks, however, similarity between nodes that do not directly interact has proved incredibly useful in the last decade across a variety of interaction networks. Here, we present SkipGNN, a graph neural network approach for the prediction of molecular interactions. SkipGNN predicts molecular interactions by not only aggregating information from direct interactions but also from second-order interactions, which we call skip similarity. In contrast to existing GNNs, SkipGNN receives neural messages from two-hop neighbors as well as immediate neighbors in the interaction network and non-linearly transforms the messages to obtain useful information for prediction. To inject skip similarity into a GNN, we construct a modified version of the original network, called the skip graph. We then develop an iterative fusion scheme that optimizes a GNN using both the skip graph and the original graph. Experiments on four interaction networks, including drug-drug, drug-target, protein-protein, and gene-disease interactions, show that SkipGNN achieves superior and robust performance, outperforming existing methods by up to 28.8\% of area under the precision recall curve (PR-AUC). Furthermore, we show that unlike popular GNNs, SkipGNN learns biologically meaningful embeddings and performs especially well on noisy, incomplete interaction networks.

研究动机与目标

• 解决现有图神经网络仅依赖直接节点相似性而忽略生物上相关的二阶相互作用的局限性。
• 捕捉非直接相互作用节点之间的跳跃相似性——即结构和功能相似性——以提升分子网络中的链接预测性能。
• 开发一种鲁棒的图神经网络框架，在相互作用网络不完整或含噪声时仍能保持高性能。
• 通过与已发表文献对比验证，证明学习到的节点嵌入具有生物相关性。

提出的方法

• 从原始分子相互作用网络构建跳跃图，以编码未直接连接节点之间的二阶（跳跃）相似性。
• 采用迭代融合机制，在原始图和跳跃图上联合训练，实现通过直接路径和间接路径的消息传递。
• 引入可学习的聚合门（求和）机制，结合来自直接邻居和两跳邻居的消息，并采用加权融合机制。
• 在原始图和跳跃图上分别应用图卷积网络（GCNs）生成节点嵌入，随后通过最终的预测层进行输出。
• 使用二元交叉熵损失函数对模型进行端到端优化，用于链接预测任务。
• 通过消融研究验证各组件的必要性：融合方案、跳跃图、聚合门及嵌入组合方法。

实验结果

研究问题

• RQ1 将非直接相互作用节点之间的跳跃相似性——即功能或结构相似性——纳入模型，是否能超越仅依赖直接相似性的分子相互作用预测性能？
• RQ2 在数据稀缺或存在噪声的情况下，SkipGNN 相较于当前最先进图神经网络在多样化分子相互作用网络中的表现如何？
• RQ3 SkipGNN 是否学习到具有生物意义的节点表示，能够支持发现新颖且有文献支持的相互作用？
• RQ4 SkipGNN 架构中的哪些组件对性能最为关键，它们如何共同提升在不完整网络中的鲁棒性？

主要发现

• SkipGNN 在四个相互作用网络（药物-药物、药物-靶点、蛋白质-蛋白质和基因-疾病）上均优于多个最先进基线模型，包括 GCN、GIN、GraphSAGE 和节点嵌入方法。
• 在药物-药物相互作用（DDI）网络上，SkipGNN 的 AUC 达到 0.913±0.009，AUPRC 达到 0.898±0.010，显著优于次优基线模型。
• 即使在高达 80% 的相互作用被移除的情况下，SkipGNN 仍保持稳健性能，AUC 下降幅度较小；而基线模型则出现急剧下降。
• 消融研究证实，跳跃图和迭代融合方案至关重要，其中 -skipGraph（仅 GCN）的性能显著低于完整 SkipGNN 模型。
• 融合机制中的求和门表现最佳，优于哈达玛积和加权 L1 选项。
• 在预测的前 10 个新型药物-药物相互作用中，有 6 个得到文献证据支持，包括华法林–氯氮平和华法林–依伐卡托，已知通过血浆蛋白置换机制相互作用。