[论文解读] Smile-GANs: Semi-supervised clustering via GANs for dissecting brain disease heterogeneity from medical images

Zhijian Yang, Junhao Wen+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 27, 2020

Machine Learning in Healthcare参考文献 18被引用 11

一句话总结

Smile-GANs 是一种新颖的半监督聚类方法，利用生成对抗网络（GANs）建模从健康对照到患者脑部MRI扫描的多种不同病理转化，实现可解释的疾病亚型发现。该方法识别出四种稳健的阿尔茨海默病亚型，具有不同的神经解剖学模式，并揭示了两条纵向进展路径：1→2→4 和 1→3→4。

ABSTRACT

Machine learning methods applied to complex biomedical data has enabled the construction of disease signatures of diagnostic/prognostic value. However, less attention has been given to understanding disease heterogeneity. Semi-supervised clustering methods can address this problem by estimating multiple transformations from a (e.g. healthy) control (CN) group to a patient (PT) group, seeking to capture the heterogeneity of underlying pathlogic processes. Herein, we propose a novel method, Smile-GANs (SeMi-supervIsed cLustEring via GANs), for semi-supervised clustering, and apply it to brain MRI scans. Smile-GANs first learns multiple distinct mappings by generating PT from CN, with each mapping characterizing one relatively distinct pathological pattern. Moreover, a clustering model is trained interactively with mapping functions to assign PT into corresponding subtype memberships. Using relaxed assumptions on PT/CN data distribution and imposing mapping non-linearity, Smile-GANs captures heterogeneous differences in distribution between the CN and PT domains. We first validate Smile-GANs using simulated data, subsequently on real data, by demonstrating its potential in characterizing heterogeneity in Alzheimer's Disease (AD) and its prodromal phases. The model was first trained using baseline MRIs from the ADNI2 database and then applied to longitudinal data from ADNI1 and BLSA. Four robust subtypes with distinct neuroanatomical patterns were discovered: 1) normal brain, 2) diffuse atrophy atypical of AD, 3) focal medial temporal lobe atrophy, 4) typical-AD. Further longitudinal analyses discover two distinct progressive pathways from prodromal to full AD: i) subtypes 1 - 2 - 4, and ii) subtypes 1 - 3 - 4. Although demonstrated on an important biomedical problem, Smile-GANs is general and can find application in many biomedical and other domains.

研究动机与目标

• 为解决神经影像学中脑部疾病异质性问题，突破同质化群体比较的局限。
• 开发一种方法，建模从认知正常（CN）到患者（PT）MRI领域之间的多种不同病理转化。
• 通过基于GAN的映射和交互式训练，实现对患者进行可解释、精确的聚类，划分为具有生物学意义的亚型。
• 在模拟数据以及真实世界的 ADNI 和 BLSA 纵向数据集上验证该方法的稳健性和临床相关性。

提出的方法

• 使用受Cycle-GAN启发的架构，基于未配对数据，学习从CN到PT领域之间的多种不同、非线性的映射 $ f_i $。
• 采用交互式训练框架，使映射函数与聚类模型共同演化，以将PT分配至亚型。
• 在低维表示上使用潜在空间监控机制，以确保训练稳定性和模型性能。
• 在真实PT与生成的假PT数据之间施加循环一致性与分布对齐，以保持解剖学上的合理性。
• 应用具有softmax输出的聚类头，将生成的PT图像映射回亚型身份，从而实现在未见数据上的推理。
• 采用宽松的分布假设与非线性变换，以捕捉异质性疾病模式，同时避免强线性约束。

实验结果

研究问题

• RQ1 Smile-GANs 是否能在不依赖亚型先验知识的情况下，准确发现脑部MRI数据中多种不同的病理模式？
• RQ2 该方法是否能通过半监督聚类识别出具有临床意义的阿尔茨海默病及其前驱期亚型？
• RQ3 所发现的亚型在真实纵向MRI数据中是否表现出不同的纵向进展路径？
• RQ4 该模型的聚类与映射函数是否能对未见患者数据实现高精度与可解释性的泛化？
• RQ5 所识别的亚型在临床生物标志物（如Aβ、T-tau和白质病变）方面有何差异？

主要发现

• Smile-GANs 在AD和MCI受试者中成功识别出四种稳健的亚型：正常脑、非典型性阿尔茨海默病弥漫性萎缩、局灶性海马旁区萎缩，以及典型阿尔茨海默病。
• 亚型1（正常脑）主要为MCI，而亚型4（典型AD）包含52%的AD受试者，其在Aβ、T-tau和白质病变负荷方面具有显著不同的临床特征。
• 纵向分析揭示了两条不同的进展路径：1→2→4 和 1→3→4，其中83.7%的基线亚型1受试者在随访时仍保持在亚型1。
• 亚型2和亚型3的受试者随时间推移，向亚型4转变的概率逐渐增加，表明存在进行性神经退行性变。
• 该模型在模拟数据上表现出高聚类准确率，能正确识别已知亚型及其对应的萎缩模式。
• 该方法在低维表示上通过有效的监控标准实现了稳定性能，确保了可靠模型保存与推理。