[论文解读] Spatial control of irreversible protein aggregation

Christoph A. Weber, Thomas C. T. Michaels+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 10, 2018

Transgenic Plants and Applications参考文献 1被引用 5

一句话总结

本文提出一个理论模型，将不可逆蛋白聚集的动力学理论与液-液相分离相结合，解释液滴状细胞器如何富集细胞毒性蛋白聚集体。即使相互作用较弱，聚集体仍因单体通量维持相平衡而驱动的正反馈回路，在细胞器内强烈富集；富集程度与反应级数和细胞器体积成正比，表明这是一种普遍的空间调控不可逆反应的机制。

ABSTRACT

Liquid cellular compartments spatially segregate from the cytoplasm and can regulate aberrant protein aggregation, a process linked to several medical conditions, including Alzheimer's and Parkinson's diseases. Yet the mechanisms by which these droplet-like compartments affect protein aggregation remain unknown. Here, we combine kinetic theory of protein aggregation and liquid-liquid phase separation to study the spatial control of irreversible protein aggregation in the presence of liquid compartments. We find that, even for weak interactions between the compartment constituents and the aggregating monomers, aggregates are strongly enriched inside the liquid compartment relative to the surrounding cytoplasm. We show that this enrichment is caused by a positive feedback mechanism of aggregate nucleation and growth which is mediated by a flux maintaining the phase equilibrium between the compartment and the cytoplasm. Our model predicts that the compartment volume that maximizes aggregate enrichment in the compartment is determined by the reaction orders of aggregate nucleation. The underlying mechanism of aggregate enrichment could be used to confine cytotoxic protein aggregates inside droplet-like compartments suggesting potential new avenues against aberrant protein aggregation. Our findings could also represent a common mechanism for the spatial control of irreversible chemical reactions in general.

研究动机与目标

• 理解液-液相分离的细胞器如何空间调控不可逆蛋白聚集。
• 确定细胞器组分与聚集单体之间的弱相互作用是否可导致聚集体在细胞器内显著富集。
• 识别控制聚集体富集的关键物理参数，尤其是反应级数和细胞器体积。
• 探讨该机制是否可用于限制细胞毒性聚集体，减轻疾病相关病理。

提出的方法

• 该模型将不可逆蛋白聚集的动力学理论与液-液相分离的热力学相结合。
• 采用双 compartment 框架：液滴状细胞器（I）和周围细胞质（II），单体通量维持相平衡。
• 系统由描述单体和聚集体浓度的耦合微分方程组描述，成核与生长遵循质量作用动力学。
• 利用渐近和标度近似方法，推导出单体和聚集体随时间演化的解析解。
• 模型引入反应级数（n₁, n₂）和分配系数（Γ）以量化对聚集动力学和细胞器尺寸的依赖性。
• 推导出标度关系，用于预测稳态下聚集体的数密度和细胞器与细胞质之间的富集比。

实验结果

研究问题

• RQ1 细胞器组分与聚集单体之间的弱相互作用是否可导致液滴状细胞器内聚集体显著富集？
• RQ2 单体通量和相平衡在通过正反馈机制驱动聚集体富集中起什么作用？
• RQ3 成核与生长的反应级数如何影响最大化聚集体富集的最优细胞器体积？
• RQ4 是什么决定了聚集体在细胞器内相对于细胞质的相对富集程度？
• RQ5 该机制是否可作为细胞内不可逆化学反应空间调控的一般原理？

主要发现

• 细胞器（I）中聚集体数密度随时间趋于稳态时满足 $ c_{\rm a}^{\text{I}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} (\xi\Gamma)^{(n_2+1)/2} $，其中 $ \xi $ 反映细胞器体积，$ \Gamma $ 为分配系数。
• 细胞质（II）中稳态聚集体浓度满足 $ c_{\rm a}^{\text{II}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} w \xi^{n_1 - (n_2+1)/2} \Gamma^{-(n_2+1)/2} $，其中 $ w $ 取决于总单体浓度和速率常数。
• 细胞器与细胞质中聚集体浓度之比满足 $ \frac{c_{\rm a}^{\text{I}}(\infty)}{c_{\rm a}^{\text{II}}(\infty)} \propto \xi^{n_2+1-n_1} \Gamma^{n_2+1} $，表明其对反应级数和分配行为高度敏感。
• 最大聚集体富集出现在由成核反应级数 $ n_2 $ 决定的最优细胞器体积处，而非简单依赖于大小或亲和力。
• 该机制依赖于正反馈回路：单体流入细胞器促进成核，进一步耗尽细胞质中单体，从而维持通量。
• 模型预测即使相互作用微弱，也能导致显著的聚集体富集，表明这是一种稳健的生物机制，可用于隔离细胞毒性聚集体。