[论文解读] Statistical Problems in a Paper on Variation In Cancer Risk Among Tissues, and New Discoveries

Lee Altenberg|arXiv (Cornell University)|Jan 19, 2015

Colorectal Cancer Screening and Detection参考文献 12被引用 4

一句话总结

本文批判了Tomasetti和Vogelstein（2015）提出的观点，即组织间癌症风险变异主要源于随机的干细胞分裂，指出其使用的‘额外风险评分’（ERS）存在缺陷：该评分在时间单位变化下不具有单调性，因此无法有效用于将肿瘤分类为‘R-肿瘤’（不可预防）或‘D-肿瘤’（可预防）。此外，研究显示，癌症发病率对数与干细胞分裂次数对数之间的高相关性（r = 0.8）并不能排除可预防因素的重要作用，并揭示癌症发病率近似与干细胞分裂次数的平方根成正比，而原始公式在估计干细胞分裂次数时能最大化与发病率的相关性，从而增强了其生物学合理性。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015) collected data on 31 different tissue types and found a correlation of 0.8 between the logarithms of the incidence of cancer (LCI), and the estimated number of stem cell divisions in those tissues (LSCD). Some of their conclusions however are statistically erroneous. Their excess risk score, "ERS" (log10 LCI x log10 LSCD), is non-monotonic under a change of time units for the rates, which renders meaningless the results derived from it, including a cluster of 22 "R-tumor" types for which they conclude, "primary prevention measures are not likely to be very effective". Further, r = 0.8 is consistent with the three orders of magnitude variation in other unmeasured factors, leaving room for the possibility of primary prevention if such factors can be intervened upon. Further exploration of the data reveals additional findings: (1) that LCI grows at approximately the square root of LSCD, which may provide a clue to the biology; (2) among different possible combinations of the primary data, the one maximizing the correlations with LCI is almost precisely the formula used by Tomasetti and Vogelstein to estimate LSCD, giving support to stem cell divisions as an independent factor in carcinogenesis, while not excluding other such factors.

研究动机与目标

• 识别并纠正Tomasetti和Vogelstein（2015）在分析组织间癌症风险变异时的统计错误。
• 挑战其结论，即干细胞分裂与癌症发病率之间的高相关性意味着初级预防潜力有限。
• 探索数据的替代生物学解释，特别是干细胞分裂与癌症发病率之间的函数关系。
• 评估Tomasetti和Vogelstein用于估计终身干细胞分裂次数的公式的最优性，以预测癌症发病率。

提出的方法

• 分析作为对数转换后癌症发病率与对数转换后干细胞分裂次数乘积的‘额外风险评分’（ERS）的统计特性。
• 检验ERS在时间单位变化下的不变性，证明其非单调行为，从而否定其用于分类的有效性。
• 通过符号回归识别能与癌症发病率最大化相关的原始数据（s 和 d）的组合。
• 使用等级相关与线性回归评估对数转换后癌症发病率与对数转换后干细胞分裂次数之间的关系。
• 通过测试其与替代组合的相关性表现，评估Tomasetti和Vogelstein（LSCD = s(2 + d) - 2）所用公式的生物学合理性。
• 应用概率论与认知框架分析，解释为何高相关性并不排除有效干预的可能性。

实验结果

研究问题

• RQ1 ERS统计量在时间单位变化下是否保持不变？其非单调行为是否削弱其用于肿瘤类型分类的适用性？
• RQ2 对数转换后癌症发病率与对数转换后干细胞分裂次数之间存在 r = 0.8 的高相关性，是否真正意味着初级预防不太可能有效？
• RQ3 癌症发病率对干细胞分裂次数的依赖关系的最佳函数形式是什么？
• RQ4 Tomasetti和Vogelstein用于估计终身干细胞分裂次数的公式（LSCD = s(2 + d) - 2）是否在所有测试的原始数据（s 和 d）组合中，与观察到的癌症发病率具有最高相关性？
• RQ5 观察到的相关性与公式的最优性是否可解释为干细胞分裂在致癌过程中具有因果作用的证据，且独立于其他因素？

主要发现

• ERS统计量在时间单位变化下表现出非单调性，因此在将肿瘤分类为‘R-肿瘤’或‘D-肿瘤’时在统计上无效。
• 对数转换后癌症发病率与对数转换后干细胞分裂次数之间 r = 0.8 的高相关性，与未测量因素的变异范围高达三个数量级一致，意味着若针对此类因素进行干预，初级预防仍可能有效。
• 癌症发病率近似随干细胞分裂次数的平方根增长，表明存在非线性的生物学关系。
• 在所有测试的原始数据（s 和 d）组合中，Tomasetti和Vogelstein所用公式（LSCD = s(2 + d) - 2）与癌症发病率的相关性最高，支持其生物学相关性。
• 癌症发病率与估计的干细胞分裂次数之间存在高度等级相关性，且该公式的最优性提供了强有力的间接证据，表明干细胞分裂是致癌过程中真实且独立的影响因素。
• 本研究结论认为，高相关性并不排除未来干预的可能性，且由于对统计结果的认知框架偏差，预防并不必然比治愈前景暗淡。