[论文解读] Statistical Properties of the Keyboard Design with Extension to Drug-Combination Trials

Haitao Pan, Ruitao Lin+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 18, 2017

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 21被引用 6

一句话总结

本文建立了用于I期剂量递增试验的键盘设计的理论统计性质，证明其在识别最大耐受剂量（MTD）方面具有最优性、一致性和相干性。该设计被扩展至双药联合治疗试验，保持了其简洁性与优良的运行特性，并通过大量模拟研究和一个开源的R Shiny网络应用程序实现了实际应用验证。

ABSTRACT

The keyboard design is a novel phase I dose-finding method that is simple and has good operating characteristics. This paper studies theoretical properties of the keyboard design, including the optimality of its decision rules, coherence in dose transition, and convergence to the target dose. Establishing these theoretical properties explains the mechanism of the design and provides assurance to practitioners regarding the behavior of the keyboard design. We further extend the keyboard design to dual-agent dose-finding trials, which inherit the same statistical properties and simplicity as the single-agent keyboard design. Extensive simulations are conducted to evaluate the performance of the proposed keyboard drug-combination design using a novel, random two-dimensional dose--toxicity scenario generating algorithm. The simulation results confirm the desirable and competitive operating characteristics of the keyboard design as established by the theoretical study. An R Shiny application is developed to facilitate implementing the keyboard combination design in practice.

研究动机与目标

• 研究单药I期剂量寻找试验中键盘设计的理论统计性质——最优性、相干性和一致性。
• 在保持设计简洁性和优良运行特性的同时，将键盘设计扩展至双药联合治疗试验。
• 开发并验证一种新型随机二维剂量-毒性情景生成算法，用于评估联合试验设计。
• 创建一个易于使用的R Shiny网络应用程序，以促进键盘联合设计在实际中的实施。
• 比较所提出的键盘联合设计与现有方法（如POCRM）在MTD识别准确性、过量用药控制和治疗效率方面的表现。

提出的方法

• 在0-1损失函数下对键盘设计进行理论分析，以确立决策规则的最优性。
• 定义并证明长期记忆相干性，确保仅当观察到的毒性低于目标时才进行剂量递增。
• 证明在大样本条件下剂量分配的渐近收敛性，即向目标剂量收敛。
• 通过固定分配规则和随机规则，将键盘设计扩展至二维剂量组合。
• 开发一种新型随机二维剂量-毒性情景生成算法，以模拟多样且现实的毒性表面。
• 实施广泛的模拟研究，比较键盘联合设计与POCRM在MTD识别率、过量/不足剂量控制率和不一致性率等指标上的表现。

实验结果

研究问题

• RQ1 在0-1损失函数下，键盘设计是否具有最优性，从而最小化后验期望损失？
• RQ2 键盘设计是否保持长期记忆相干性，防止在观察到的毒性超过目标率时进行递增？
• RQ3 在大样本条件下，键盘设计是否能收敛至目标剂量，从而确保剂量分配的一致性？
• RQ4 与现有方法（如POCRM）相比，扩展后的键盘联合设计在识别MTD和控制过量用药方面的表现如何？
• RQ5 一种随机且客观的情景生成算法能否有效模拟多样化的二维毒性表面，以评估联合试验设计？

主要发现

• 键盘设计在0-1损失函数下具有最优性，能最小化剂量分配决策的后验期望损失。
• 该设计具有长期记忆相干性，仅2.14%的递增发生在观察到的毒性超过目标率时，表明其具有强大的安全性控制能力。
• 键盘设计表现出渐近一致性，在大样本条件下剂量分配会收敛至目标剂量。
• 在五种版本中，key1和key2的MTD识别率最高（分别为32.12%和30.72%），且在效率与安全性之间达到最佳平衡。
• 键盘联合设计在MTD识别准确性和治疗效率方面优于POCRM，过量用药率更低（1.74% vs. 2.53%），不足剂量率也更低（1.85% vs. 3.45%）。
• R Shiny网络应用程序支持键盘联合设计的实时、用户友好的实施，完整版本可于 http://www.trialdesign.org 获取。