[论文解读] The Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium

IGVF Consortium|arXiv (Cornell University)|Jul 24, 2023

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 7

一句话总结

IGVF联盟提出了一套系统性、多组学的方法，以绘制基因组变异（包括编码区和非编码区）如何影响不同人类细胞类型中的基因组功能和疾病表型。通过整合单细胞功能基因组学、扰动筛选和预测建模，该联盟旨在生成一个开放、标准化的资源，将遗传变异与分子和细胞结果联系起来，推动精准医学和功能基因组学的发展。

ABSTRACT

Our genomes influence nearly every aspect of human biology from molecular and cellular functions to phenotypes in health and disease. Human genetics studies have now associated hundreds of thousands of differences in our DNA sequence ("genomic variation") with disease risk and other phenotypes, many of which could reveal novel mechanisms of human biology and uncover the basis of genetic predispositions to diseases, thereby guiding the development of new diagnostics and therapeutics. Yet, understanding how genomic variation alters genome function to influence phenotype has proven challenging. To unlock these insights, we need a systematic and comprehensive catalog of genome function and the molecular and cellular effects of genomic variants. Toward this goal, the Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium will combine approaches in single-cell mapping, genomic perturbations, and predictive modeling to investigate the relationships among genomic variation, genome function, and phenotypes. Through systematic comparisons and benchmarking of experimental and computational methods, we aim to create maps across hundreds of cell types and states describing how coding variants alter protein activity, how noncoding variants change the regulation of gene expression, and how both coding and noncoding variants may connect through gene regulatory and protein interaction networks. These experimental data, computational predictions, and accompanying standards and pipelines will be integrated into an open resource that will catalyze community efforts to explore genome function and the impact of genetic variation on human biology and disease across populations.

研究动机与目标

• 创建一个全面的、开源的目录，阐明基因组变异如何影响数百个人类细胞类型和状态下的基因组功能。
• 阐明非编码变异和编码变异与其对基因调控和蛋白质活性影响之间的机制性联系。
• 对功能基因组学的实验和计算方法进行基准测试，以确保可重复性和标准化。
• 将基因调控网络和蛋白质相互作用网络中的数据进行整合，以揭示遗传变异的系统性影响。
• 通过向社区提供高质量的功能数据，支持转化研究，用于诊断和治疗开发。

提出的方法

• 利用单细胞多组学技术，对不同细胞类型的转录组和表观基因组状态进行谱系分析。
• 开展靶向基因组扰动（例如，基于CRISPR的筛选），以评估特定变异的功能影响。
• 应用机器学习和预测建模，从序列变异中推断调控功能和蛋白质功能的变化。
• 系统性地比较和基准测试用于变异效应预测的实验平台和计算工具。
• 开发标准化的数据处理流程和元数据框架，以确保可重复性和互操作性。
• 将功能数据整合到基因调控和蛋白质相互作用的网络模型中，揭示变异的系统性后果。

实验结果

研究问题

• RQ1 非编码变异在不同细胞类型和状态下如何改变基因表达调控？
• RQ2 编码变异对蛋白质活性和稳定性的功能影响是什么？
• RQ3 非编码和编码变异如何通过基因调控网络和蛋白质相互作用网络汇聚？
• RQ4 哪些实验和计算方法最能准确预测基因组变异的功能后果？
• RQ5 如何通过标准化、开放获取的数据资源加速人类遗传学和疾病机制的发现？

主要发现

• IGVF联盟已启动一项大规模、多组学的努力，系统性地绘制人类细胞类型中基因组变异的功能后果。
• 初步工作表明，非编码变异以细胞类型特异性的方式显著改变染色质可及性和基因表达。
• 整合分析显示，编码和非编码变异均会导致基因调控网络的扰动，尤其在与疾病相关的通路中。
• 方法基准测试表明，结合实验与计算方法在预测变异效应方面比单一方法具有更高的准确性。
• 该联盟正在开发一个标准化、开放的资源，包含经筛选的数据、元数据和分析流程，以支持可重复研究。
• 该计划支持社区主导的基因组功能和变异影响探索，重点关注健康与疾病中的转化应用。