[论文解读] 3D hybrid modeling of vascular network formation

Holger Perfahl, Barry D. Hughes+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 3, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 61被引用 12

一句话总结

本文提出了一种3D非晶格代理模型，通过将内皮细胞视为受机械力、趋化力和持续力作用的弹性球体，模拟血管生成过程。该模型再现了血管网络形成的若干关键定性特征，表明对增殖和出芽的机械调控——尤其是对拉伸的敏感性——主导了网络形态，且参数变化显著影响分支密度和方向性。

ABSTRACT

We develop an agent-based model of vasculogenesis, the de novo formation of blood vessels. Endothelial cells in the vessel network are viewed as linearly elastic spheres and are of two types: vessel elements are contained within the network; tip cells are located at endpoints. Tip cells move in response to forces due to interactions with neighbouring vessel elements, the local tissue environment, chemotaxis and a persistence force modeling their tendency to continue moving in the same direction. Vessel elements experience similar forces but not chemotaxis. An angular persistence force representing local tissue interactions stabilises buckling instabilities due to proliferation. Vessel elements proliferate, at rates that depend on their degree of stretch: elongated elements proliferate more rapidly than compressed elements. Following division, new cells are more likely to form new sprouts if the parent vessel is highly compressed and to be incorporated into the parent vessel if it is stretched. Model simulations reproduce key features of vasculogenesis. Parameter sensitivity analyses reveal significant changes in network size and morphology on varying the chemotactic sensitivity of tip cells, and the sensitivities of the proliferation rate and sprouting probability to mechanical stretch. Varying chemotactic sensitivity also affects network directionality. Branching and network density are influenced by the sprouting probability. Glyphs depicting multiple network properties show how network quantities change over time and as model parameters vary. We also show how glyphs constructed from in vivo data could be used to discriminate between normal and tumour vasculature and, ultimately, for model validation. We conclude that our biomechanical hybrid model generates vascular networks similar to those generated from in vitro and in vivo experiments.

研究动机与目标

• 开发一种生物上合理的3D计算模型，以捕捉内皮祖细胞从头形成新生血管的过程。
• 研究机械力（尤其是拉伸诱导的增殖和压缩触发的出芽）如何影响血管网络形态。
• 提出一种新颖的基于图标的可视化框架，以定量比较合成网络特性与活体数据。
• 通过将合成网络统计量与健康组织和肿瘤组织的实验成像数据进行比较，实现模型验证与参数化。
• 探讨趋化性与机械调控在塑造网络结构和方向性方面的相对贡献。

提出的方法

• 在3D非晶格环境中，将内皮细胞建模为线性弹性球体，区分顶端细胞和血管元件的行为。
• 整合细胞-细胞和细胞-环境相互作用产生的机械力，包括弹性排斥力和组织阻力。
• 为顶端细胞引入趋化力，并加入角度持续力以稳定方向性运动并防止弯曲。
• 实现拉伸依赖的增殖：拉伸的血管元件增殖更快，而受压的则增殖更慢。
• 分裂后的出芽概率取决于局部机械应变——受压区域更高，有利于新出芽的形成。
• 通过网络度量（如总长度、分支密度、血管体积分数）构建图标，以可视化多参数网络演化，并与活体数据进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 机械力（尤其是拉伸和压缩）如何调控3D血管生成过程中内皮细胞的增殖和出芽？
• RQ2 趋化敏感性在多大程度上影响所形成血管网络的方向性和整体结构？
• RQ3 受机械应变调节的出芽概率如何影响网络分支密度和形态复杂性？
• RQ4 基于图标的可视化能否有效捕捉并比较合成模型与活体数据之间的多维网络特性？
• RQ5 仅靠机械调控在多大程度上可生成无需主动趋化性的现实3D血管网络形态？

主要发现

• 该模型成功再现了血管生成的关键定性特征，包括网络形成、分支和方向性出芽，即使在无趋化性的情况下亦然。
• 顶端细胞趋化敏感性的变化可直接影响血管网络的方向性和对齐性，敏感性越高，网络越趋向于一致且各向异性结构。
• 受机械应变调节的出芽概率控制着网络分支密度：出芽概率越高，网络密度和复杂性越大。
• 参数敏感性分析表明，增殖率和出芽概率对机械拉伸均高度敏感，拉伸细胞增殖增加，而受压细胞更倾向于形成新出芽。
• 基于活体数据构建的图标显示，肿瘤血管比正常组织更长、分支更密集，且血管体积分数更高，参考组织值归一化为0.5。
• 合成图标与实验图标之间的比较表明，此类可视化方法在验证和参数化血管发育与疾病混合模型方面具有潜力。