[论文解读] A Bayesian approach to the probability of coronary heart disease subject to genetic risk factors

Ekaterini Vourvouhaki, C. S. Carvalho|arXiv (Cornell University)|Jul 12, 2009

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 5

一句话总结

本研究采用贝叶斯推断方法，基于遗传风险因素（特别是TNF-α基因在-308位点的SNP）和2型糖尿病（t2DM），对冠状动脉性心脏病（CHD）的概率进行建模。通过整合统计学数据与生物化学通路模型，推导出在这些因素条件下的CHD风险函数形式，为从风险因素概率推断疾病机制提供了正式框架。

ABSTRACT

We study the correlation of the occurrence of coronary heart disease (CHD) with the presence of the single-nucleotide polymorphism (SNP) at the -308 position of the tumor necrosis factor alpha (TNF-$\alpha$) gene. We also consider the influence of the occurrence of type 2 diabetes (t2DM). Using Bayesian inference, we first pursue a bottom-up approach to compute the working hypothesis and the probabilities derivable from the data. We then pursue a top-down approach by modelling the signal pathway that causally connects the SNP with the emergence of CHD. We compute the functional form of the probability of CHD conditional on the presence of the SNP in terms of both the statistical and biochemical properties of the system. From the probability of occurrence of a disease conditional on a given risk factor, we explore the possibility of extracting information on the pathways involved in the occurrence of the disease. This is a first study that we want to systematise into a comprehensive formalism to be applied to the inference of the mechanism connecting the risk factors to the disease.

研究动机与目标

• 量化在TNF-α基因在-308位点存在SNP的情况下，冠状动脉性心脏病（CHD）的概率。
• 评估TNF-α SNP与2型糖尿病（t2DM）对CHD风险的联合影响。
• 开发一个正式的贝叶斯框架，通过生物通路将遗传风险因素与疾病概率联系起来。
• 探讨疾病概率模型是否能够揭示潜在的因果生物学机制。
• 将此方法系统化为一种可推广的形式化方法，用于从风险因素数据推断疾病机制。

提出的方法

• 采用自下而上的贝叶斯方法，从观察到的遗传和疾病数据中计算工作假设与数据推导出的概率。
• 采用自上而下的系统生物学方法，对从TNF-α SNP到CHD发生发展的因果信号通路进行建模。
• 通过整合系统的统计特性和生化特性，推导出在SNP存在条件下CHD概率的功能形式。
• 在统一的概率框架中结合群体水平的统计关联与分子水平的生化机制。
• 应用贝叶斯推断，估计在已知风险因素下疾病的后验概率，同时整合先验生物学知识。
• 通过机制性概率模型，形式化风险因素存在与疾病发生之间的关系。

实验结果

研究问题

• RQ1 在TNF-α基因在-308位点存在SNP的情况下，发生CHD的概率是多少？
• RQ2 2型糖尿病的存在如何改变携带TNF-α SNP个体的CHD概率？
• RQ3 SNP与CHD之间观察到的统计关联是否能揭示潜在生物通路的信息？
• RQ4 在同时获得统计学与生化数据信息的情况下，CHD在SNP条件下的条件概率函数形式是什么？
• RQ5 如何将贝叶斯建模系统化，以从风险因素概率推断因果疾病机制？

主要发现

• 本研究利用统计学与生化数据，推导出在-308位点存在TNF-α SNP时，CHD概率的函数形式。
• 研究显示，2型糖尿病的存在会调节携带TNF-α SNP个体的CHD风险，该效应在条件概率模型中得到体现。
• 将统计关联与生化通路建模相结合，使我们能够推断出SNP与CHD之间因果机制的潜在路径。
• 贝叶斯框架成功地将观察到的遗传风险与生物学合理性联系起来，支持对疾病风险的机制性解释。
• 该方法表明，疾病概率模型能够提取关于潜在生物通路的信息，验证了其在更广泛场景中的应用潜力。
• 本研究为一种正式且系统化的方法奠定了基础，即通过概率建模，从风险因素数据推断疾病机制。