[论文解读] A Bayesian Joint model for Longitudinal DAS28 Scores and Competing Risk Informative Drop Out in a Rheumatoid Arthritis Clinical Trial

Violeta Hennessey, Luis León‐Novelo+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 25, 2018

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 37被引用 3

一句话总结

本文提出了一种贝叶斯联合模型，同时分析类风湿性关节炎临床试验中的纵向DAS28评分与竞争风险的知情脱落。通过将DAS28的纵向随机拐点模型与因疗效不佳、不良事件或行政原因导致的脱落时间-事件风险模型相链接，该方法纠正了由知情脱落引起的治疗效果估计偏差，其中模型6——共享所有轨迹参数——拟合最佳（DIC = 391.04）。

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis clinical trials are strategically designed to collect the disease activity score of each patient over multiple clinical visits, meanwhile a patient may drop out before their intended completion due to various reasons. The dropout terminates the longitudinal data collection on the patients activity score. In the presence of informative dropout, that is, the dropout depends on latent variables from the longitudinal process, simply applying a model to analyze the longitudinal outcomes may lead to biased results because the assumption of random dropout is violated. In this paper we develop a data driven Bayesian joint model for modeling DAS28 scores and competing risk informative drop out. The motivating example is a clinical trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient Outcomes (TEMPO, Keystone et.al).

研究动机与目标

• 解决类风湿性关节炎临床试验中因知情脱落导致的纵向DAS28分析偏差问题。
• 建模纵向疾病活动趋势与患者脱落多重竞争原因之间的复杂相互作用。
• 开发一种灵活、数据驱动的贝叶斯联合模型，以考虑DAS28轨迹中的随机拐点及时间至事件的脱落过程。
• 比较多种模型设定，识别出最符合TEMPO临床试验数据的最优配置。
• 证明当脱落为知情时，对纵向数据的单独分析会高估治疗效果，尤其是在甲氨蝶呤组中。

提出的方法

• 采用贝叶斯分层框架，联合建模DAS28评分与竞争风险的脱落时间（疗效不佳、不良事件、行政原因）。
• 使用纵向随机拐点模型，其中DAS28评分呈现两个线性趋势——拐点前与拐点后——以捕捉早期改善与后期稳定。
• 采用对数正态风险模型建模脱落时间，并通过共享的随机效应将纵向与生存分量相链接。
• 采用选择模型结构，其中脱落风险依赖于潜在的纵向结果（如脱落时的疾病活动度、基线值或拐点前后趋势）。
• 使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）结合吉布斯抽样估计后验分布，通过轨迹图、自相关性及潜在尺度缩减因子评估收敛性。
• 使用偏差信息准则（DIC）选择最优拟合模型，最终选定模型6——共享所有轨迹参数（αi, β1i, β2i）——为最优模型。

实验结果

研究问题

• RQ1 因治疗无效或不良事件导致的知情脱落，如何偏差纵向DAS28数据中治疗效果的估计？
• RQ2 哪种模型设定最能捕捉TEMPO临床试验中DAS28轨迹与竞争风险脱落的联合动态？
• RQ3 将纵向DAS28评分与脱落时间联合建模的方法，是否相比单独分析能提高治疗效果估计的可靠性？
• RQ4 关于脱落对潜在纵向过程（如基线DAS28、拐点趋势）依赖性的不同假设，如何影响模型拟合与推断？
• RQ5 贝叶斯随机拐点模型能否有效捕捉DAS28评分中的非线性改善模式，同时考虑脱落的竞争风险？

主要发现

• 模型6（在纵向与脱落模型之间共享所有轨迹参数αi, β1i, β2i）的DIC最低（391.04），表明其对数据的拟合最佳。
• 单独分析（模型1）在甲氨蝶呤组中高估了治疗效果，该组因疗效不佳导致的脱落率最高（18.4%），而依那西普组为17.5%，联合治疗组为5.6%。
• 联合模型显示，因疗效不佳导致的脱落与早期疾病活动反应（β1i）的关联性，强于与基线疾病活动度（αi）的关联，提示早期反应可预测脱落风险。
• 与单独分析相比，联合模型（模型6）在脱落率较高的治疗组中产生了更保守且可靠的治疗效果估计。
• 所有六个模型均实现了收敛与良好混合，自相关性可接受，有效样本量充足，证实了MCMC抽样过程的稳定性。
• 模型6的总体曲线（虚线）相较于模型1（实线）对甲氨蝶呤组的轨迹描绘更为真实、不那么乐观，凸显了联合建模在偏差校正方面的优势。