[论文解读] A biophysical model of cell evolution after cytotoxic treatments: damage, repair and cell response

Maxime Tomezak, Corinne Abbadie+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 21, 2015

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 65被引用 8

一句话总结

本论文提出了一种基于代理的生物物理模型，用于模拟细胞在细胞毒性治疗（如放射治疗）下的进化过程，整合了细胞周期动力学、DNA损伤（单链和双链断裂）、修复机制以及化学扩散。该模型在不假设线性二次模型的前提下，成功再现了实验生存曲线，揭示了随着剂量增加，双链断裂修复概率呈现饱和现象，并表明在全局旁观者效应下，未受照射细胞的增殖优势显著高于局部旁观者效应。

ABSTRACT

We present a theoretical agent-based model of cell evolution under the action of cytotoxic treatments, such as radioteraphy or chemoteraphy. The major features of cell cycle and proliferation, cell damage and repair, and chemical diffusion are included. Cell evolution is based on a discrete Markov chain, with cells stepping along a sequence of discrete internal states from 'normal' to 'inactive'. Probabilistic laws are introduced for each type of event a cell can undergo during its life cycle: duplication, arrest, apoptosis, senescence, damage, healing. We adjust the model parameters on a series of cell irradiation experiments, carried out in a clinical LINAC at 20 MV, in which the damage and repair kinetics of single- and double-strand breaks are followed. Two showcase applications of the model are then presented. In the first one, we reconstruct the cell survival curves from a number of published low- and high-dose irradiation experiments. We reobtain a very good description of the data without assuming the well-known linear-quadratic model, but instead including a variable DSB repair probability, which is found to spontaneously saturate with an exponential decay at increasingly high doses. As a second test, we attempt to simulate the two extreme possibilities of the so-called 'bystander' effect in radiotherapy: the 'local' effect versus a 'global' effect, respectively activated by the short-range or long-range diffusion of some factor, presumably secreted by the irradiated cells. Even with an oversimplified simulation, we could demonstrate a sizeable difference in the proliferation rate of non-irradiated cells, the proliferation acceleration being much larger for the global than the local effect, for relatively small fractions of irradiated cells in the colony.

研究动机与目标

• 开发一种机制性、基于代理的模型，用于模拟细胞在细胞毒性治疗（如放射治疗）下的进化过程。
• 基于生物物理上合理的概率规则，模拟细胞周期进展、DNA损伤（SSB和DSB）及修复动力学。
• 利用高剂量照射（20 MV LINAC）实验数据校准模型，测量SSB和DSB动力学。
• 检验模型在不依赖线性二次模型的前提下，重现已发表细胞存活曲线的能力。
• 研究短程（局部）与长程（全局）旁观者效应对未照射细胞增殖的影响。

提出的方法

• 细胞被建模为在二维正方形晶格上具有菱形邻接拓扑结构的随机代理，每个细胞通过马尔可夫链在从'正常'到'非活性'的离散内部状态间推进。
• 细胞周期阶段（G1、S、G2、M）以24小时周期模拟，细胞复制、停滞、凋亡和衰老的发生概率取决于所处状态。
• 损伤与修复通过概率转移建模：细胞在照射后产生SSB和DSB，并可通过随剂量变化的修复概率实现修复。
• 化学扩散（如信号因子）在相同晶格上模拟，扩散系数决定旁观者效应的作用范围。
• 模型参数通过20 MV照射的体外照射实验数据进行校准，测量XRCC1（SSB）和53BP1（DSB）焦点随时间的变化。
• 采用时间前向蒙特卡洛算法模拟系统在长时间尺度（数天至数年）下的演化。

实验结果

研究问题

• RQ1 该模型是否能在不假设辐射损伤的线性二次模型的前提下，重现实验细胞存活曲线？
• RQ2 双链断裂修复概率如何随辐射剂量增加而变化？是否存在饱和现象？
• RQ3 局部旁观者效应与全局旁观者效应对未照射细胞增殖速率的相对影响是什么？
• RQ4 假设性旁观者因子的扩散范围如何影响未照射细胞的代谢反应？
• RQ5 该模型能否从实验校准中自发地捕捉到生物上合理的修复饱和现象？

主要发现

• 该模型在不假设线性二次模型的前提下，成功重现了已发表的低剂量和高剂量细胞存活曲线，与实验数据拟合良好。
• 该模型揭示了双链断裂修复概率随辐射剂量增加而趋于饱和，符合指数衰减规律，表明修复能力存在生物学上合理的极限。
• 对于少量受照射细胞（5%），在全局旁观者效应（长程扩散）下，未照射细胞的增殖速率显著高于局部旁观者效应（短程扩散）下的情况。
• 即使在简化模拟中，全局与局部旁观者效应在增殖加速方面的差异依然显著，表明长程信号传导可能对组织水平反应产生更强影响。
• 该模型通过实验SSB和DSB动力学校准得到的修复概率参数，自然呈现出饱和行为，支持了先前理论推测，且无需事先假设该行为。
• 该模型表明，复杂的群体水平结果（如存活曲线和旁观者效应）可从控制单个细胞行为的简单概率规则中自发涌现。