[论文解读] A chemotaxis-based explanation of spheroid formation in 3D cultures of breast cancer cells

Federica Bubba, Camille Pouchol+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 31, 2018

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 33被引用 20

一句话总结

本文提出，趋化性——细胞向自身分泌的化学信号移动——驱动了三维乳腺癌细胞培养中球状体的形成。通过使用Keller-Segel型偏微分方程（PDE）模型，作者证明了在时变条件下存在图灵不稳定性，表明趋化性自组织能够定量解释所观察到的球状体形态，模拟结果与实验中观察到的球状体形态及其大小和分布的变异性高度一致。

ABSTRACT

Three-dimensional cultures of cells are gaining popularity as an in vitro improvement over 2D Petri dishes. In many such experiments, cells have been found to organize in aggregates. We present new results of three-dimensional in vitro cultures of breast cancer cells exhibiting patterns. Understanding their formation is of particular interest in the context of cancer since metastases have been shown to be created by cells moving in clusters. In this paper, we propose that the main mechanism which leads to the emergence of patterns is chemotaxis, i.e., oriented movement of cells towards high concentration zones of a signal emitted by the cells themselves. Studying a Keller-Segel PDE system to model chemotactical auto-organization of cells, we prove that it is subject to Turing instability under a time-dependent condition. This result is illustrated by two-dimensional simulations of the model showing spheroidal patterns. They are qualitatively compared to the biological results and their variability is discussed both theoretically and numerically.

研究动机与目标

• 确定三维乳腺癌细胞体外培养中球状体形成的潜在生物学机制。
• 检验趋化性——细胞向自身分泌的信号定向移动——是否能够解释观察到的球状体形态模式的形成。
• 建立一个数学框架，将细胞自组织与实验中观察到的球状体大小、数量和分布联系起来。
• 分析Keller-Segel系统在时变条件下的稳定性，以验证其形成模式的能力。
• 将模型的数值模拟结果与MCF7和MCF7-sh-wisp2细胞系在实验中获得的球状体形态及变异性进行比较。

提出的方法

• 构建Keller-Segel型PDE系统，以模拟三维细胞外基质中细胞密度与化学信号动态变化。
• 对PDE系统应用线性稳定性分析，以确定图灵不稳定的条件。
• 推导二维圆盘和三维圆柱域上拉普拉斯算子的特征值与特征函数，以识别不稳定的模态。
• 在二维圆盘域中进行数值模拟，以生成球状体形态。
• 采用诺伊曼边界条件，以反映在域边界处细胞与信号无通量。
• 将模拟得到的球状体大小与分布与MCF7和MCF7-sh-wisp2细胞系在实验中获得的数据进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅靠趋化性是否足以解释三维乳腺癌细胞培养中球状体形态的出现？
• RQ2 在时变条件下，Keller-Segel PDE系统在何种情况下表现出图灵不稳定性？
• RQ3 趋化性模型的数值模拟在多大程度上再现了实验中观察到的球状体大小、数量和空间分布？
• RQ4 为何实验中球状体的大小和数量变异性高于模拟结果？
• RQ5 域几何形状（如二维与三维）在主导不稳定模态的选择中起什么作用？

主要发现

• Keller-Segel PDE系统在时变条件下表现出图灵不稳定性，使得系统能从均匀初始条件自发形成模式。
• 数值模拟生成的球状体形态在定性上与MCF7和MCF7-sh-wisp2细胞系在三维水凝胶中实验观察到的球状体形态高度一致。
• 该模型预测球状体在培养第4天形成，与实验时间一致。
• 模拟中球状体大小的标准差约为均值的三分之一，而实验中则与均值相当，表明模型低估了变异性。
• 该模型未能再现随时间推移球状体数量和大小的增加，可能是因为模型中模式发生合并。
• 对于小纵横比的情况，三维模型可近似为二维圆盘模型，误差可忽略不计，因为高阶z模态被抑制。