[论文解读] A computational insight of the improved nicotine binding with ACE2-SARS-CoV-2 complex with its clinical impact

Selvaa Kumar C, Senthil Arun Kumar+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 30, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 26被引用 7

一句话总结

这项体外研究探讨了尼古丁通过稳定与保守残基（Asp382、Gly405、His378、Tyr385、His401）的相互作用，干扰SARS-CoV-2与ACE2结合的潜力。尼古丁使ACE2–S1的亲和力评分从−15.7 kcal/mol降低至−12.6 kcal/mol，并减少了界面面积，同时增强了与ACE2–SARS-CoV-2复合物的结合，亲和力为−6.33 kcal/mol，抑制常数为22.95 µM，表明其可能通过竞争性干扰降低病毒毒力。

ABSTRACT

Smokers being witnessed with the mild adverse clinical symptoms of SARS-CoV-2, the in-silico study is intended to explore the effect of nicotine binding to the soluble angiotensin converting enzyme II (ACE2) receptor with or without SARS-CoV-2 binding. Nicotine established a stable interaction with the conserved amino acid residues: Asp382, Gly405, His378 and Tyr385 through His401 of the soluble ACE2 that seals its interaction with the INS1. Also, nicotine binding has significantly reduced the affinity score of ACE2 with INS1 to -12.6 kcal/mol (versus -15.7 kcal/mol without nicotine) and the interface area to 1933.6 square Angstrom (versus 2057.3 square Angstrom without nicotine). Nicotine exhibited a higher binding affinity score with ACE2-SARS-CoV-2 complex with -6.33 kcal/mol (Vs -5.24 kcal/mol without SARS-CoV-2) and a lowered inhibitory contant value of 22.95 micromolar (Vs 151.69 micromolar without SARS-CoV). Eventhough ACE2 is not a potential receptor for nicotine binding in the healthy people, in COVID19 patients, it may exhibit better binding affinity with the ACE2 receptor. In overall, nicotines strong preference for ACE2-SARS-CoV-2 complex might drastically reduce the SARS-CoV-2 virulence by intervening the ACE2 conserved residues interaction with the spike (S1) protein of SARS-CoV-2.

研究动机与目标

• 探讨尼古丁在SARS-CoV-2感染背景下与ACE2结合的分子机制。
• 评估尼古丁是否改变ACE2与SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）之间的结合亲和力。
• 探讨尼古丁与ACE2相互作用在COVID-19患者中的临床意义。
• 评估尼古丁是否可通过稳定ACE2构象，竞争性抑制SARS-CoV-2的进入。

提出的方法

• 通过分子对接模拟分析尼古丁在存在或不存在SARS-CoV-2 S1蛋白时与可溶性ACE2的结合情况。
• 计算亲和力评分（kcal/mol）和界面面积（Ų），以量化结合稳定性和相互作用强度。
• 计算抑制常数（Ki）值，以评估尼古丁阻断ACE2–S1相互作用的效力。
• 通过残基水平的相互作用分析，识别参与尼古丁–ACE2结合的关键保守氨基酸（Asp382、Gly405、His378、Tyr385、His401）。
• 对ACE2单独、ACE2–S1复合物以及ACE2–S1–尼古丁三元复合物进行比较分析。
• 利用计算建模工具评估结构动力学和结合能谱。

实验结果

研究问题

• RQ1 当与SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）复合时，尼古丁是否优先结合ACE2？
• RQ2 尼古丁结合如何影响ACE2与S1蛋白之间的亲和力？
• RQ3 尼古丁对ACE2与S1之间的界面面积有何影响？
• RQ4 尼古丁是否能降低ACE2–S1相互作用的抑制常数（Ki），表明更强的阻断潜力？
• RQ5 是否存在尼古丁通过ACE2干扰SARS-CoV-2病毒进入的结构基础？

主要发现

• 尼古丁与ACE2结合使ACE2–S1亲和力评分从−15.7 kcal/mol降低至−12.6 kcal/mol，表明相互作用减弱。
• 尼古丁结合后，ACE2与S1之间的界面面积从2057.3 Ų减少至1933.6 Ų，表明结合稳定性降低。
• 尼古丁与ACE2–SARS-CoV-2复合物的亲和力显著高于与ACE2单独结合时，亲和力评分为−6.33 kcal/mol，而无SARS-CoV-2时为−5.24 kcal/mol。
• 尼古丁阻断ACE2–S1相互作用的抑制常数（Ki）为22.95 µM，显著低于无SARS-CoV-2时的151.69 µM，表明抑制作用更强。
• ACE2中的关键保守残基（Asp382、Gly405、His378、Tyr385、His401）被确定为尼古丁结合与稳定的关键位点。
• 本研究提示，在COVID-19患者中，ACE2可能表现出增强的尼古丁结合能力，可能通过竞争性干扰降低SARS-CoV-2的毒力。