[论文解读] A Constraint Solving Approach to Tropical Equilibration and Model Reduction

Sylvain Soliman, François Fages+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2014

Constraint Satisfaction and Optimization参考文献 7被引用 6

一句话总结

本文提出一种基于重言约束的约束求解方法，用于系统性地计算多项式动力系统中的热带平衡化，实现系统生物学中的模型降阶。该方法高效求解了以往标准方法难以处理的非线性平衡化问题，在55个经整理的BioModels.net模型中成功实现完全平衡化的有23个，平均计算时间低于0.5秒。

ABSTRACT

Model reduction is a central topic in systems biology and dynamical systems theory, for reducing the complexity of detailed models, finding important parameters, and developing multi-scale models for instance. While perturbation theory is a standard mathematical tool to analyze the different time scales of a dynamical system, and decompose the system accordingly, tropical methods provide a simple algebraic framework to perform these analyses systematically in polynomial systems. The crux of these tropicalization methods is in the computation of tropical equilibrations. In this paper we show that constraint-based methods, using reified constraints for expressing the equilibration conditions, make it possible to numerically solve non-linear tropical equilibration problems, out of reach of standard computation methods. We illustrate this approach first with the reduction of simple biochemical mechanisms such as the Michaelis-Menten and Goldbeter-Koshland models, and second, with performance figures obtained on a large scale on the model repository exttt{biomodels.net}

研究动机与目标

• 解决使用传统代数或数值方法难以求解的非线性多项式系统中的热带平衡化计算挑战。
• 通过数量级参数缩放，建立系统化框架，识别生化网络中的主导反应项及其平衡对。
• 通过计算定义慢不变流形的物种浓度阶数，实现自动化模型降阶。
• 通过使用重言约束处理复杂非线性平衡化条件，避免枚举，克服先前方法的局限性。
• 在大型生物模型库上对方法进行基准测试，以评估其可扩展性和实际适用性。

提出的方法

• 使用ε对动力学参数和物种浓度进行数量级缩放，其中k_j = k̄_j ε^γ_j 且 x_i = x̄_i ε^a_i。
• 将热带平衡化条件定义为：对于作用于同一物种i的反应j和j'，若其化学计量效应相反且阶数最小，则μ_j = μ_j'。
• 将平衡化问题表述为约束满足问题（CSP），使用重言约束表达min(μ_j)至少被两次达到。
• 使用SWI-Prolog的重言约束实现min(M, L, C)约束，通过传播边界和计数最小值出现次数，无需枚举。
• 通过迭代域扩展和二分查找避免大规模模型的超时问题，起始于[−2,2]，并不断加倍至[−128,128]。
• 利用所得的平衡化解识别快变量与慢变量，从而通过剪枝和合并快循环实现后续模型降阶。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于约束的方法能否高效求解传统代数或数值技术难以处理的非线性热带平衡化问题？
• RQ2 重言约束在捕捉多样化生化模型中热带平衡化的组合复杂性方面效果如何？
• RQ3 当应用于大型经整理的生物模型库（BioModels.net）时，该方法的可扩展性和性能如何？
• RQ4 域扩展和二分查找策略在复杂模型上对提升平衡化计算成功率的贡献有多大？
• RQ5 部分解集或无限解集在系统生物学模型降阶中如何影响热带平衡化的实际效用？

主要发现

• 该约束求解方法成功计算了BioModels.net中55个非平凡多项式模型中的23个的完整热带平衡化。
• 成功平衡化的平均计算时间为0.486秒，最大值为2.803秒，表明具有很高的效率。
• 在23个成功案例中，18个模型存在无限解集，该方法识别出变量间的线性依赖关系，表明存在结构上的欠约束。
• 仅有一个模型（BIOMD0000000002）需要将域扩展至[−32,32]以外，该模型因10^-16量级的隔室体积导致极端缩放。
• 通过结合域二分查找与迭代域扩展，该方法在大规模模型上实现了两个数量级的速度提升。
• 不同模型的平衡化数量差异显著：BIOMD0000000122有45种不同的平衡化（总耗时291秒），而更简单的模型仅有7种或更少。