[论文解读] A Historical Perspective on Cancer

Rafael D. Sorkin|arXiv (Cornell University)|Nov 1, 2000

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 3

一句话总结

本文提出，癌症并非源于基因突变本身，而是源于多细胞生物在进化过程中为调控生长与分化而形成的普遍控制机制的崩溃。通过比较单细胞与多细胞生物的基因组，研究人员可识别出负责这些机制的保守基因，从而提出一种新策略：通过基因治疗恢复这些机制，而非摧毁癌细胞。

ABSTRACT

It is proposed that cancer results from the breakdown of universal control mechanisms which developed in mutual association as part of the historical process that brought individual cells together into multi-cellular communities. By systematically comparing the genomes of uni-celled with multi-celled organisms, one might be able to identify the most promising sites for intervention aimed at restoring the damaged control mechanisms and thereby arresting the cancer.

研究动机与目标

• 将癌症解释为一种因多细胞生物生长与分化调控机制退化而引起的缺乏症。
• 论证癌症并非由病原体或突变引起，而是因退化至无社会性、单细胞状态下的不受控增殖所致。
• 提出恢复缺失或受损的调控装置（而非杀死癌细胞）是一种更有效的治疗策略。
• 通过比较单细胞与多细胞生物的基因组，识别癌症干预的候选基因。
• 建议在多细胞物种间共享的保守古老基因，极有可能编码调控多细胞性的普遍控制机制。

提出的方法

• 比较单细胞与多细胞生物的基因组，识别在后者中普遍存在但在前者中缺失的基因。
• 聚焦于此类基因中年代最久远的基因，假设其最可能代表祖先调控机制的核心组分。
• 使用逆转录病毒载体或类似载体，向癌细胞中递送功能正常的调控机制替代部件。
• 优先选择在生长调控与细胞分化中功能重叠的基因，以暗示其共同的进化起源。
• 评估致突变性与致癌性之间的相关性，以验证遗传组分在调控机制失效中的作用。
• 利用进化保守性作为筛选工具，以区分关键调控装置与随机突变。

实验结果

研究问题

• RQ1 为何在癌症中，不受控生长与分化缺失始终共现，尽管二者在生物学上看似独立？
• RQ2 何种进化机制可能导致多细胞生物中生长控制与细胞分化的协同进化？
• RQ3 若缺乏普遍调控机制，如何解释癌细胞的病理行为？
• RQ4 哪些基因或基因组序列在多细胞生物中普遍存在，但在单细胞生物中缺失，且可能编码缺失的调控装置？
• RQ5 恢复这些保守的调控组分是否可在不损害正常细胞的情况下逆转癌细胞表型？

主要发现

• 癌症并非由病原体或有害突变引起，而是一种因多细胞性调控机制退化而引起的缺乏症。
• 癌症中不受控生长与分化缺失的共现，是多细胞化过程中进化出的单一普遍调控机制崩溃的历史后果。
• 负责该调控机制的基因应在所有多细胞生物中普遍存在，而在单细胞生物中缺失，使其成为治疗干预的首选候选。
• 在多种多细胞谱系中均保守的最古老基因，最可能代表祖先调控系统的内核。
• 若无法识别此类保守基因，将动摇本文提出的癌症历史解释。
• 该方法暗示一种范式转变：从细胞毒性治疗转向通过基因治疗恢复缺失的调控装置。