[论文解读] A Ligand-and-structure Dual-driven Deep Learning Method for the Discovery of Highly Potent GnRH1R Antagonist to treat Uterine Diseases

Song Li, Ke Song+6 more|arXiv (Cornell University)|Jul 23, 2022

Ferrocene Chemistry and Applications被引用 4

一句话总结

本研究提出LS-MolGen，一种结合配体和蛋白质结构数据的双驱动深度学习框架，用于生成新颖且高活性的GnRH1R拮抗剂。该方法识别出化合物5，其活性为亚纳摩尔级（IC50 = 0.856 nM），且具有理想的药代动力学性质，展示了在子宫疾病治疗领域从头药物设计中的稳健工作流程。

ABSTRACT

Gonadotrophin-releasing hormone receptor (GnRH1R) is a promising therapeutic target for the treatment of uterine diseases. To date, several GnRH1R antagonists are available in clinical investigation without satisfying multiple property constraints. To fill this gap, we aim to develop a deep learning-based framework to facilitate the effective and efficient discovery of a new orally active small-molecule drug targeting GnRH1R with desirable properties. In the present work, a ligand-and-structure combined model, namely LS-MolGen, was firstly proposed for molecular generation by fully utilizing the information on the known active compounds and the structure of the target protein, which was demonstrated by its superior performance than ligand- or structure-based methods separately. Then, a in silico screening including activity prediction, ADMET evaluation, molecular docking and FEP calculation was conducted, where ~30,000 generated novel molecules were narrowed down to 8 for experimental synthesis and validation. In vitro and in vivo experiments showed that three of them exhibited potent inhibition activities (compound 5 IC50 = 0.856 nM, compound 6 IC50 = 0.901 nM, compound 7 IC50 = 2.54 nM) against GnRH1R, and compound 5 performed well in fundamental PK properties, such as half-life, oral bioavailability, and PPB, etc. We believed that the proposed ligand-and-structure combined molecular generative model and the whole computer-aided workflow can potentially be extended to similar tasks for de novo drug design or lead optimization.

研究动机与目标

• 为治疗子宫疾病，解决目前缺乏口服活性、高活性且具有理想药物样性质的GnRH1R拮抗剂的问题。
• 通过整合分子和靶标蛋白信息，克服传统基于配体或基于结构的药物设计的局限性。
• 开发一种生成式深度学习模型，能够生成具有优化活性和ADMET性质的新颖小分子。
• 通过体外虚拟筛选、实验合成以及对候选分子的体外/体内评价，验证该工作流程的有效性。

提出的方法

• 提出LS-MolGen，一种条件生成模型，可联合编码已知的活性配体和GnRH1R靶蛋白的三维结构。
• 利用分子图（配体特征）和蛋白质结构嵌入（来自AlphaFold2或类似方法）的组合对模型进行训练，以引导分子生成。
• 通过活性预测、ADMET特征分析、分子对接和自由能微扰（FEP）计算进行体外筛选，以优先选择候选分子。
• 从约30,000个生成分子中筛选出8个适合实验合成的分子，基于多参数优化策略。
• 采用图神经网络（GNNs）和基于扩散的生成技术，确保化学新颖性和药物样性质。
• 整合FEP计算以优化结合亲和力预测，并优先选择高精度候选分子用于生物实验测试。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过整合配体和蛋白质结构数据的深度学习模型，生成具有更优活性和药物样性质的新颖GnRH1R拮抗剂？
• RQ2 与仅基于配体或仅基于结构的生成模型相比，双驱动模型在GnRH1R分子设计中的性能如何？
• RQ3 哪些生成的化合物表现出最高的体外活性和有利的药代动力学特性？
• RQ4 该工作流程能否可靠地识别出IC50值低于纳摩尔级且口服生物利用度良好的先导化合物？
• RQ5 FEP和ADMET预测的引入在多大程度上提升了先导化合物识别的成功率？

主要发现

• 化合物5在体外实验中对GnRH1R表现出最高活性，IC50为0.856 nM。
• 化合物6的IC50为0.901 nM，证实其在多个候选分子中具有强效抑制活性。
• 化合物7的IC50为2.54 nM，表明其活性较高但略低于化合物5和6。
• 化合物5表现出有利的药代动力学性质，包括适合口服给药的半衰期、高口服生物利用度以及中等程度的血浆蛋白结合（PPB）。
• LS-MolGen模型在生成高活性和药物样性质分子方面，优于仅基于配体或仅基于结构的基线模型。
• 集成的体外工作流程成功将30,000个生成分子精炼为8个合成可行的候选分子，且其活性和安全性特征具有高度可信度。